Mitokondriális hiány. Mitokondriális betegségek. Mitokondriális diszfunkció gyermekek kardiomiopátiáiban

A genetikai információ nagyon instabil. A genetika egyik fő posztulátuma szerint a változékonyság a fő tényező minden élőlény fejlődésében. A mutációk szükségesek a faj túléléséhez. Néhány változatosság azonban, különösen a mitokondriumokban, a genetikai természet negatív módosulásához vezet. Ez az oka a mitokondriális szindrómának nevezett betegségnek.

Az ilyen betegségek nem olyan gyakoriak, de a legtöbb mitokondriális DNS-szindróma kimenetele rendkívül kedvezőtlen.

Mitokondriumok. Funkcióik a sejtben

Emlékezzünk vissza a biológia alapjaira. A mitokondrium az emberi sejtben található organellum, amelynek saját DNS-kódja van. A mitokondriumok mindig az anyától származnak. Az anyatej hordozza. A mitokondriumok maguktól osztódnak a sejtben, és többször megismétlik DNS-készletüket, amelyből körülbelül 30 másolat van.

A mitokondriális genomnak 22 génje van a „saját” transzfer RNS-ek számára; 13 - szupramolekuláris komplexekben lévő polipeptidekre, amelyek biztosítják az organellum légzését; 2 gén a személyes RNS-hez.

A legtöbb fontosságát ez az organellum, mivel ATP-t termel. Egyszerűen fogalmazva, ez egy „erőmű” a testünkben, nélküle a sejtek nem tudnak teljes mértékben működni; gyorsan megöregednek és meghalnak.

Mi a mitokondriális szindróma?

Ha ezek a kis "energiaegységek" hibásan működnek, problémák kezdődnek az energiacserével a sejtben. A jogsértés enyhe formái esetén az ember egyszerűen nem tud állni a fizikai aktivitás, amit állítólag életkora szerint elvisel.

A súlyosabb jogsértések azonban visszafordíthatatlan változásokat idéznek elő az energia-anyagcserében, és ennek eredményeként súlyos zavarokat okoznak a sejtek működésében.

A mitokondriális szindróma olyan betegségek komplexuma, amelyek a mitokondriumok különféle veleszületett károsodásához kapcsolódnak.

A szindróma okai

Az organellumok, például a mitokondriumok eltérően osztódnak. A gének rekombinációja nem velejárója, de a mutációs ráta sokkal magasabb. A mitokondriális osztódás során a gének eloszlása ​​az új sejtek között teljesen véletlenszerű. A mutáció előfordulásának valószínűsége 1-99%. És nincs mód megjósolni.

És minél több a beteg gén, annál nagyobb a jogsértés valószínűsége. Mivel a mitokondriumokat az anya örökli, mindkét nem gyermekei szenvednek a testében bekövetkező mutációjuk következtében. És nem szelektíven, 1 vagy 2. Fennáll annak lehetősége, hogy minden gyermek anomáliákkal küzd a szervek fejlődésében.

A mutációk két típusra oszthatók. A legtöbb fehérjét a nukleáris DNS "kódolja", ami tisztázatlan okokból szintén megváltozhat. Ezért közös szindrómájuk van, amelyet a szokásos mitokondriális cirkuláris DNS mutációja és a nukleáris mutáció okoz.

Tünetek

A betegségben, például a mitokondriális szindrómában rejlő egyértelmű tünetegyüttes meghatározása meglehetősen nehéz. Az a tény, hogy a mutált organellumok bármely szerv bármely sejtjében megtalálhatók. És minél többet halmozódnak fel, annál jobban megzavarják ennek a szervnek és az egész rendszernek a munkája, amelyhez tartozik. A mitochondrológiában a szindrómákat az érintett szövet típusától és a mitokondriális mutáció típusától függően szokás elosztani.

Általában azok a szervek és rendszerek szenvednek leginkább, amelyeknek állandó oxigénellátásra van szükségük – ez az agy és a központi idegrendszer, máj, szív, izmok. Energia hiányában a vázizmok nem tartják meg a testet függőleges helyzetben. Egyes esetekben még izomgörcsök is megjelennek.

Előfordul, hogy a mitokondriumok annyira gyengék a munkájukban, hogy az a személy, aki ilyen organellumokat kapott az anyjától, teljesen ágyhoz kötött. Néhány szindrómában, amelyekről beszélni fogunk, egy személy myoclonusban, hepatopathiában, epilepsziás rohamokban és végül demenciában szenved, és nagyon fiatal korban. Az ilyen tünetek mitokondriális kimerülési szindrómára utalnak.

A mitokondriális mutációk legvalószínűbb rendellenességei

A mai napig számos olyan betegséget azonosítottak, amelyeket a mitokondriumok mutációi okoznak. Például, ha az izomváz érintett, epilepsziás rohamokat diagnosztizálnak az izomfejletlenség hátterében. Sőt, az izomszerkezet nem csak sérül, mikroszkóp alatt fejletlen vörös rostoknak tűnik. Izomsorvadás ebben az esetben mitokondriális myopathiának nevezik. Ez a leggyakoribb rendellenesség a mitokondriális hiányban. Ha a szívizom érintett - kardiomiopátia, kóros folyamatok találhatók az agyban - encephalopathia rögzítésre kerül.

Mi a mitokondriális encephalopathia szindróma? A szindrómát akkor diagnosztizálják, ha a gének - tRNS, MTND1, 4-6, MTCYB - rendellenességei vannak. Ebben az esetben az egész idegrendszer munkája megszakad.

Az encephalopathia mellett olyan tünet is jelentkezik, mint a tejsavas acidózis – vagy a tejsavkóma. Ez egy olyan szövődmény, amelyben a tejsav elkezd bejutni a véráramba.

Az ilyen állapotok a mitokondriális elégtelenség szindrómában szenvedő betegeknél is veszélyesek, például gyakori és rosszindulatú migrén, mentális és motoros fejlődési lemaradás, süketség, ataxia (egyensúlyi problémák) figyelhető meg gyermekeknél.

A tüneteket nem ismerik olyan jól, mint ahogy a mitokondriumokkal kapcsolatos betegségeket nemrég fedezték fel. De elmondjuk az ismert szindrómákat, amelyek klinikai megnyilvánulásait próbálják kezelni.

MELAS szindróma

MELAS (MELAS) — encephalopathia (központi idegrendszeri problémák), tejsavas acidózis és ezen felül agyvérzés. A szindróma csecsemőknél és felnőtteknél egyaránt előfordul. De gyakrabban a tünetek 5 és 15 éves kor között kezdenek megjelenni. Mik ezek a tünetek? A szindróma nevében szerepelnek. A beteg hirtelen több stroke-ot kezd - az agy temporális és parietális területén. Csatlakozzon a stroke-hoz és a neurológiai problémákhoz. Aztán izomgyengeség, érzékszervi halláscsökkenés. Gyakori izomgörcsök lehetségesek.

A szindróma okának a 3243-as pozícióban lévő mitokondriális gén helyettesítését tekintik. És a kezelés csak tüneti, azaz támogató terápia lehetséges.

Mitokondriális DNS-deléciós szindrómák

Kezdjük a leírást egy olyan betegséggel, mint a Kearns-Sayre-szindróma, 4 éves kortól kezdve. A szindróma a következőképpen nyilvánul meg:

• progresszív ophthalmoplegia;
• ataxia;
• a szív atrioventricularis blokádja (lelassítja az impulzus átvitelét egyik szívkamrából a másikba);
• retinitis pigmentosa;
• ugyanaz a vörös elszakadt izomszövet.

A következő szindróma, amelynek ugyanazok a "gyökerei" vannak, a Pearson-szindróma, amely eltérően nyilvánul meg:

• hipoplasztikus vérszegénység, a legelső és veszélyes tünet;
• a hasnyálmirigy diszfunkciója;
• később látászavarok lehetségesek;
• rendellenességek a csontvelőben;
• demencia megjelenése.

A Pearson-szindrómát a Kearns-Sayre-szindrómához hasonlóan a mitokondriális DNS deléciója okozza. A deléciók olyan változások a gén kromoszómakészletében, amelyben a génanyag egy része teljesen elveszik.

Azok az allélok, amelyeknek kromoszómáinak részei mutáltak vagy elvesztették, nem jelenhetnek meg dominánsként. De a mitokondriális DNS-ben minden folyamat kaotikus, a mutáció túl gyorsan megy végbe. Egyes tudósok még azt is hiszik, hogy a mitokondriumok nem organellumok, hanem baktériumok, amelyek egyszer bekerültek emberi testés teljesen gyökeret vert, szimbiotikus kapcsolatot teremtett a sejttel és elkezdte szolgálni. Ezt az elméletet az a tény indokolja, hogy a mitokondriumoknak saját, külön körkörös DNS-ük van.

Pontmutációk

Az anyai mitokondriumok pontváltozásai által okozott szindrómák közé tartozik a MELAS által említett MERRF-szindróma, a NAPR, és olyan betegségek, mint a Leber-féle látóideg atrófia.

MERRF mitokondriális szindróma - mik a jellemzői?

• Van ataxia - ez a koordináció hiánya, amely valószínűleg a kisagy problémáihoz kapcsolódik. Az ember rosszul tudja irányítani mozgásait a térben.
• A myoclonus epilepszia tünetei.
• A látóideg atrófiája (születéstől fogva vakság) és süketség.
• Tejsavas acidózis.
• Érzékenységi zavarok.
• A betegség 3 éves korban kezdődik.

A betegség következő típusa, a NAPR a neuropathia, plusz ataxia és plusz retinitis pigmentosa kifejezést jelenti. Ezzel a szindrómával a gyermek pszichomotoros fejlődési rendellenességeket és demenciát okoz.

DNS-kimerülési szindróma

A mitokondriális DNS-kimerülési szindróma nagyon ritka betegség. Egy gyerek ilyennel örökletes betegség- Gyermekkora óta fogyatékos. Ezeket a szindrómákat is sok típusra osztják.

Sok gyermek hal meg a belső szervek fejlődésének többszörös rendellenességei miatt 3 éves koruk előtt. Az ilyen "nyomorék" mitokondriumok anyától való megszerzése autoszomális recesszív öröklődési mód szerint történik. A genetikusok biztosak abban, hogy ilyen esetekben többszörös delécióról van szó.

A szindróma tudományos körökben mitokondriális DNS-kimerülési szindrómaként is ismert. A betegség azonnal megjelenik az újszülöttben. Egy beteg csecsemő a következő fejlődési rendellenességekkel rendelkezik:

1. A súlyos hepatopathia a máj megsértése.
2. Veleszületett myopathia, amely jelentős izomgyengeségben fejeződik ki.
3. Kardiomiopátia - problémák a szívizom munkájában.
4. Izomsorvadás és az ínreflexek hiánya.

Az ilyen betegségek fő oka az intergenomikus kapcsolat (kommunikáció) hibája.

A genetikában létezik olyan is, mint a mitokondriális DNS-kimerülési szindróma. A kimerülés a genetikai kimerültség szinonimája. Ilyen súlyos szindróma esetén a mitokondriumok genetikai anyaga 70-98%-kal kimerül. Nem is olyan régen, 1991-ben írták le először.

Mi történik a gyerekkel? Újszülött korban tejsavas acidózis, hipoalbuminémia ( éles visszaesés albumin a vérben), ödéma és súlyos májelégtelenség. Néhány beteg görcsöket is tapasztalt. A szabad szemmel is látható tünet a súlyos izom hipotenzió. Minden gyermek, aki ilyen jelekkel született, nem élt egy évig.

Az ok a DNS-replikációért felelős gén megsértésének tekinthető. "Helytelen" munkája ahhoz a tényhez vezet, hogy szinte minden mitokondrium mutálódik, és nem látja el funkcióját. A mitokondriális DNS deléció öröklődési módja lehet autoszomális recesszív vagy autoszomális domináns.

Szabálytalanságok a nukleáris DNS-ben

A felsorolt ​​mitokondriális szindrómák mellett más is társul a nukleáris DNS rendellenességeihez. Nagyon sok van belőlük: Menkes, Ley, Alpers, különféle szűkös államok. Mindegyikük progresszív lefolyású. A legveszélyesebb a Leigh-szindróma, amelyben a gyermek születésétől fogva gyakorlatilag nem életképes.

Mitokondriális szindróma gyermekeknél

A legtöbb betegség korán kezdődik. gyermekkor. Leggyakoribb a myopathia, amely miatt a gyermekek nem tudnak önállóan mozogni, és izomfájdalmak is vannak. A kardiomiopátia - a szívizom diszfunkciója - szintén meglehetősen gyakori.

A mitokondriális szindróma egy gyermekben, ha a betegségek nem túl súlyosak és nem veszélyeztetik az egészséget, szorongást okoznak, és egész életen át zavarják a normális fejlődést. Ezeknek a gyerekeknek szocializációra van szükségük. Fontos számukra a vázizmok fejlesztése, de nem sport módszerekkel (hiszen sokan érintették a szívizomzatot), hanem delfinekkel úszva. Ezért az ilyen gyermekek számára külön alapot hoztak létre, ahová jótékonysági pénz érkezik.

A mitokondriális DNS-kimerülési szindróma egyik formája egy Charlie Guard nevű fiúgyermek, aki 2016-ban született. Születésétől fogva nem tud önállóan nyelni, etetni, lélegezni. Állapotát teljesen az orvosok irányítják, szülei pedig elkeseredetten küzdenek az életéért. Bár kevés a remény. Veleszületett májbetegsége van, vak és nagyothalló. A szülei remélik modern módszerek kezelés. A szindróma "népi" nevet is kapott - Charlie mitokondriális szindróma.

A mitokondriális DNS-kimerülési szindróma azonban egyértelműen végzetes. Az orvosok a diagnózis felállítása után azonnal figyelmeztetik erre a szülőket. A szervek és rendszerek többszörös elváltozása kizárja ezeknek a gyerekeknek a normális életet. Ezért rendkívül fontos, hogy egy nő terhesség előtt genetikai elemzést végezzen a mitokondriumok mutációira.

Diagnosztikai tesztek

Az ilyen szindrómák diagnosztizálása nehéz feladat az orvosok számára. A diagnózis felállításakor fontos a különféle mutatók átfogó elemzése. Külön genetikai vizsgálatot végeznek, biokémiai, morfológiai, majd az összes adatot összegyűjtik. Még a gyermek genealógiáját is vizsgálják.

A pontos orvosi következtetéshez számos vizsgálatot is el kell végezni a különböző arányok mérésére. Például ellenőrizni kell a laktát/piruvát arányát a vérplazmában. Hiszen a piruvátok hiánya és a laktátok túlsúlya a tejsavas acidózis kialakulását jelentheti. Nagyon fontos, hogy az orvos ismerje a ketontestek arányát a plazmában. De a leghatékonyabb diagnosztikai módszer az izombiopszia. A mutáció formája a DNS molekuláris genetikai elemzésével határozható meg.

A szindrómák kezelése

A kezelés nehézsége abban rejlik, hogy nincsenek olyan mechanizmusok, amelyek újra „újjáépíthetnék” a mutált géneket. Az orvosok ilyen esetekben nem tehetnek mást, mint piruvátokat és néhányat felírnak vitamin komplexek. Különösen nehéz segíteni a többszörös géndeléciós gyermekeken. És ha a gyermek kártyája tartalmazza a mitokondriális DNS-kimerülési szindróma végső szakaszát, akkor ez azt jelenti, hogy az orvosok teljes mértékben aláhúzzák impotenciájukat.

Az egyetlen dolog, amit az orvostudomány kínálhat, az a mitokondriális mutációk kimutatása az anyában a terhesség előtt. Ezután megpróbálhatja az in vitro fogantatást, hogy egészséges gyermeket szülhessen.

Kulcsszavak

annotáció tudományos cikk a klinikai orvoslásról, tudományos munka szerzője - Degtyareva A.V., Stepanova E.V., Itkis Yu.S., Dorofeeva E.I., Narogan M.V.

Egy korai gyermek klinikai megfigyelése újszülöttkori megnyilvánulás a 13-as típusú mitokondriális DNS-kimerülési szindróma (mtDNS) ritka örökletes betegsége, amelyet laboratóriumi vizsgálatok igazoltak Oroszországban. Az FBXL4 gén mutációi zavarokat okoznak az mtDNS replikációjában és csökkentik a mitokondriális légzőlánc komplexek aktivitását, ami a különböző szervek és rendszerek, elsősorban az izomrendszer és az agy funkcionális állapotának megsértését eredményezi. Antenatálisan a gyermeknél a jobb oldalon hydronephrosist, az agy szubependimális cisztáit, részleges bélelzáródást diagnosztizáltak polihidramnion hátterében. Az állapot az első életnap vége felé meredeken romlott. A szepszis klinikai tünetegyüttese, a depresszió kifejezett szindróma, az izom hipotenziója, a dekompenzált metabolikus tejsavas acidózis, a mitokondriális markerek koncentrációjának növekedése a vérplazmában és a vizeletben, valamint az agy bazális ganglionjaiban bekövetkezett változások. A differenciáldiagnózist a tejsavas acidózissal járó "szepszisszerű" tünetegyüttes típusa szerint végeztük örökletes betegségekkel: aminosavak, szerves savak anyagcserezavarainak csoportja, zsírsavak ß-oxidációjának hibái, mitokondriális betegségek. légúti lánc, glikogén betegség. 13-as típusú mtDNS-kiürülési szindróma kedvezőtlen prognózisú, azonban a pontos diagnózis rendkívül fontos az orvosi genetikai tanácsadás szempontjából, és segít megelőzni egy beteg gyermek újjászületését a családban.

Kapcsolódó témák tudományos közlemények a klinikai gyógyászatban, a tudományos munka szerzője - Degtyareva A.V., Stepanova E.V., Itkis Yu.S., Dorofeeva E.I., Narogan M.V.

• Mitokondriális deoxiguanozin-kináz hiány

  2009 / Degtyareva Anna Vladimirovna, Zakharova Jekaterina Yurievna, Tsygankova Polina Georgievna, Chegletsova Elena Vladimirovna, Gotye Sergey Vladimirovich, Tsirulnikova Olga Martenovna

• Szubakut nekrotizáló encephalomyelitis. Klinikai megfigyelések

  2016 / Onegin E.V., Berdovskaya A.N., Domarenko T.N., Danilova G.S., Motyuk I.N.

• Szubakut nekrotizáló encephalomyopathia

  2009 / Mihajlova Szvetlana Vitalievna, Zakharova Jekaterina Jurjevna, Kharlamov Dmitrij Alekszejevics, Iljina Elena Sztepanovna, Szuhorukov Vlagyimir Szergejevics, Balina Elena Albertovna, Luzin Anatolij Vladimirovics, Cigankova Polina Georgievna

• A gamma polimeráz gén mutációi által okozott mitokondriális encephalomyopathiák klinikai polimorfizmusa

  2012 / Mikhailova Svetlana Vitalievna, Zakharova Jekaterina Jurjevna, Tsygankova Polina Georgievna, Abrukova Anna Viktorovna, Politova Ekaterina Alekseevna, Balabanova Vera Antonidovna, Pechatnikova N.L., Savvin Dmitry Anatolyevich, Varden Pildeny Alekszandr Anatoljevics, Kholovij

• Epilepszia melas szindrómában

  2009 / Mukhin K.Yu., Mironov M.B., Nikiforova N.V., Mikhailova S.V., Chadaev V.A., Alikhanov A.A., Ryzhkov B.N., Petrukhin A.S.

• Az enzimek citokémiai aktivitásának vizsgálatának diagnosztikus értéke örökletes mitokondriális betegségekben

  2017 / Kazantseva I.A., Kotov S.V., Borodataya E.V., Sidorova O.P., Kotov A.S.

• Az acil-koenzim, a nagyon hosszú szénláncú zsírsavak dehidrogenázának hiánya

  2014 / Degtyareva Anna Vladimirovna, Nikitina Irina Vladimirovna, Orlovskaya Irina Vladimirovna, Zakharova Jekaterina Jurjevna, Baidakova Galina Viktorovna, Ionov Oleg Vadimovich, Amirkhanova Dzhenneta Yunusovna, Levadnaya Anna Viktorovna

• Mitokondriális betegségek a gyermekneurológiai gyakorlatban (klinikai eset)

  2014 / Prygunova Tatyana Mikhailovna, Radaeva Tatyana Mikhailovna, Stepanova Elena Yurievna

• Stroke mitokondriális betegségekben

  2012 / Pizova N.V.

• Ritka mitokondriális DNS-változatok encephalomyopathiában szenvedő gyermeknél

  2016 / Voronkova Anastasia Sergeevna, Litvinova Natalia Alexandrovna, Nikolaeva Jekaterina Alexandrovna, Sukhorukov Vladimir Sergeevich

A cikk egy ritka genetikai betegség, a mitokondriális DNS-kimerülési szindróma korai újszülöttkori megnyilvánulásának klinikai esetéről számol be, amelyet oroszországi laboratóriumban igazoltak. Az árva mitokondriális F-box fehérjét kódoló FBXL4 mutációi, amelyek részt vesznek a mitokondriális DNS (mtDNS) fenntartásában, végül az mtDNS replikációjának megzavarásához és a mitokondriális légzőlánc komplexek aktivitásának csökkenéséhez vezetnek. Ez a klinikailag érintett szövetek, leginkább az izomrendszer és az agy rendellenességeinek oka. Esetünkben a jobb oldali hydronephrosist, az agy subependimális cisztáit, részleges bélelzáródást polihydramnion kíséretében diagnosztizáltunk születés előtt. A baba állapota születéskor kielégítő volt, és az első életnap vége felé drámaian romlott. A klinikai megnyilvánulások közé tartozik a szepszishez hasonló tünetegyüttes, az újszülöttkori depresszió, az izom hipotónia, a tartós dekompenzált tejsavas acidózis, a mitokondriális markerek koncentrációjának növekedése a vérplazmában és a vizeletben, valamint az agy bazális ganglionjaiban bekövetkezett változások. Az agy mágneses rezonancia képalkotással (MRI) végzett leképezése globális térfogatcsökkenést mutatott ki, különösen a szubkortikális és a periventrikuláris fehérállományban, jelentős abnormális jellel a kétoldali bazális ganglionokban és az agytörzsben, amihez kapcsolódó késleltetett mielinizáció. A differenciáldiagnózist olyan örökletes betegségeknél végezték, amelyek "szepszisszerű" tünetegyüttesként jelentkeznek, és tejsavas acidózissal jártak: aminosavak, szerves savak anyagcserezavarainak csoportja, zsírsavak ß-oxidációs hibái, légúti mitokondriális lánczavarok, ill. glikogén tárolási betegség. A diagnózist 62 mitokondriális gén NGS (Next Generation Sequencing) szekvenálási elemzése után erősítették meg. A bejelentett betegségnek kedvezőtlen a prognózisa, azonban a pontos diagnózis nagyon fontos a genetikai tanácsadás szempontjából, és segít megelőzni egy beteg gyermek újjászületését a családban.

A tudományos munka szövege "Mitokondriális DNS-kimerülési szindrómában szenvedő beteg klinikai megfigyelése" témában

Mitokondriális DNS-kimerülési szindrómában szenvedő beteg klinikai megfigyelése

A.V. Degtyareva1,3, E.V. Stepanova1, Yu.S. Itkis2, E.I. Dorofeeva1, M.V. Narogan1,3, L.V. Ushakova1, A.A. Puchkova1, V.G. Bychenko1, P.G. Tsygankova2, T.D. Krylova2, I.O. Bychkov2

1FGBU "Szülészeti, Nőgyógyászati ​​és Perinatológiai Tudományos Központ, V. I. akadémikus. Kulakov», az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériuma, Moszkva;

2FGBNU "Orvosi Genetikai Kutatóközpont", Moszkva;

3FGAOU HE Az első Moszkvai Állami Orvosi Egyetem. ŐKET. Sechenov, az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériumának munkatársa, Moszkva, Oroszország

A mitokondriális DNS-kimerülés klinikai esete

A.V. Degtyareva1,3, E.V. Stepanova1, Yu.S. Itkis2, E.I. Dorofeeva1, M.V. Narogan1,3,

L.V. Ushakova1, A.A. Puchkova1, V.G. Bychenko1, P.G. Tsygankova2, T.D. Krylova2, I.O. Bychkov2

1 "Szülészeti, Nőgyógyászati ​​és Perinatológiai Kutatóközpont" Az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériuma 2FSBI "Orvosi Genetikai Kutatóközpont"

3 Az első Moszkvai Állami Orvostudományi Egyetem I.M. Sechenov az Egészségügyi Minisztériumtól

A cikk egy olyan gyermek klinikai megfigyelését mutatja be, akinek korai újszülöttkori megnyilvánulása van egy ritka örökletes betegségben - a 13-as típusú mitokondriális DNS-kimerülési szindrómában (mtDNS), amelyet laboratóriumi vizsgálattal igazoltak Oroszországban. Az FBXL4 gén mutációi zavarokat okoznak az mtDNS replikációjában és csökkentik a mitokondriális légzőlánc komplexek aktivitását, ami a különböző szervek és rendszerek, elsősorban az izomrendszer és az agy funkcionális állapotának megsértését eredményezi. Antenatálisan a gyermeknél a jobb oldalon hydronephrosist, az agy szubependimális cisztáit, részleges bélelzáródást diagnosztizáltak polihidramnion hátterében. Az állapot az első életnap vége felé meredeken romlott. A szepszis klinikai tünetegyüttese, a depresszió kifejezett szindróma, az izom hipotenziója, a dekompenzált metabolikus tejsavas acidózis, a mitokondriális markerek koncentrációjának növekedése a vérplazmában és a vizeletben, valamint az agy bazális ganglionjaiban bekövetkezett változások. A differenciáldiagnózist a tejsavas acidózissal járó "szepszis-szerű" tünetegyüttes típusa szerint végeztük örökletes betegségekkel: aminosavak, szerves savak anyagcserezavarainak csoportja, zsírsavak p-oxidációjának hibái, mitokondriális légúti betegségek. lánc, glikogén betegség. A 13-as típusú mtDNS kimerülési szindróma prognózisa kedvezőtlen, de a pontos diagnózis rendkívül fontos az orvosi genetikai tanácsadás szempontjából, és segít megelőzni egy beteg gyermek újjászületését a családban.

Kulcsszavak: újszülöttek, mitokondriális betegség, 13-as típusú mtDNS depléciós szindróma, encephalomyopathia, tejsavas acidózis, újszülöttkori manifesztáció, FBXL4 gén.

Idézhető: Degtyareva A.V., Stepanova E.V., Itkis Yu.S., Dorofeeva E.I., Narogan M.V., Ushakova L.V., Puchkova A.A., Bychenko V.G., Tsygankova P.G., Krylova T.D., Bychkov I.O. Mitokondriális DNS-kimerülési szindrómában szenvedő beteg klinikai megfigyelése. Rosvestn perinatol és gyermekorvos 2017; 62:(5): 55-62. DOI: 10.21508/1027-4065-2017-62-5-55-62

Absztrakt: A cikk egy ritka genetikai betegség - mitokondriális DNS-kimerülési szindróma - korai újszülöttkori manifesztációjának klinikai esetéről számol be, amelyet oroszországi laboratóriumban igazoltak. Az árva mitokondriális F-box fehérjét kódoló FBXL4 mutációi, amelyek részt vesznek a mitokondriális DNS (mtDNS) fenntartásában, végül az mtDNS replikációjának megzavarásához és a mitokondriális légzőlánc komplexek aktivitásának csökkenéséhez vezetnek. Ez a klinikailag érintett szövetek, leginkább az izomrendszer és az agy rendellenességeinek oka. Esetünkben a jobb oldalon hydronephrosis, az agy subependimális cisztái, részleges bélelzáródás és polyhydramnion kíséretében szülés előtti állapotot diagnosztizáltak. a születés kielégítő volt, és az első életnap vége felé drámaian romlott. A klinikai megnyilvánulások közé tartozik a szepszishez hasonló tünetegyüttes, az újszülöttkori depresszió, az izom hipotónia, a tartós dekompenzált tejsavas acidózis, a mitokondriális markerek koncentrációjának növekedése a vérplazmában és a vizeletben, valamint az agy bazális ganglionjaiban bekövetkezett változások. Az agy mágneses rezonancia képalkotással (MRI) végzett leképezése globális térfogatcsökkenést mutatott ki, különösen a szubkortikális és a periventrikuláris fehérállományban, jelentős abnormális jellel a kétoldali bazális ganglionokban és az agytörzsben, amihez kapcsolódó késleltetett mielinizáció. Differenciáldiagnózist végeztünk olyan örökletes betegségekkel, amelyek "szepszisszerű" tünetegyüttesként jelentkeznek, és tejsavas acidózissal jártak: aminosavak, szerves savak anyagcserezavarainak csoportja, zsírsavak p-oxidációs hibái, légúti mitokondriális lánczavarok, ill. glikogén tárolási betegség. A diagnózist 62 mitokondriális gén NGS (Next Generation Sequencing) szekvenálási elemzése után erősítették meg. A bejelentett betegségnek kedvezőtlen a prognózisa, azonban a pontos diagnózis nagyon fontos a genetikai tanácsadás szempontjából, és segít megelőzni egy beteg gyermek újjászületését a családban.

Kulcsszavak: újszülöttek, mitokondriális rendellenesség, 13 típusú mtDNS-kiürülési szindróma, encephalomyopathia, tejsavas acidózis, újszülöttkori manifesztáció, FBXL4 gén.

Idézhető: Degtyareva A.V., Stepanova E.V., Itkis Yu.S., Dorofeeva E.I., Narogan M.V., Ushakova L.V., Puchkova A.A., Bychenko V.G., Tsygankova P.G., Krylova T.D., Bychkov I.O. Az FBXL4-hez kapcsolódó encephalomyopathiás mitokondriális DNS-kimerülés klinikai esete. Ros Vestn Perinatal i Pediatr 2017; 62:(5): 55-62 (orosz nyelven). DOI: 10.21508/1027-4065-2017-62-5-55-62

A mitokondriumok összetett organellumok, amelyek kulcsszerepet játszanak a sejt homeosztázisában. A sejten belüli energiaszintézis fő forrásai ATP molekulák formájában, szorosan részt vesznek a kalcium- és szabadgyök-anyagcsere folyamatokban, és részt vesznek az apoptózisban is. A mitokondriális betegségekben elsõként a szövetek és szervek szenvednek elõször a mitokondriális betegségekben – ez leginkább az izomszövetet, az idegrendszert és az endokrin rendszert érinti. A legtöbb mitokondriális betegség progresszív jellegű, ami rokkantsághoz és korai halálhoz vezet. Ezeket a betegségeket a ritka betegségek közé sorolják, prevalencia 1-1,5: 5000-10 000 újszülött. A mitokondriális betegségek bármely életkorban kialakulhatnak. Az esetek körülbelül 30% -a az újszülött korban jelentkezik.

A genetikai besorolás szerint a mitokondriális betegségek a következő csoportokba sorolhatók: 1) a mitokondriális DNS (mtDNS) pontmutációi által okozott betegségek - anyai öröklődésű MELAS, MERRF, LHON, NARP szindrómák; 2) egyetlen nagy mtDNS átrendeződés által okozott betegségek - Kearns-Sayre, Pearson szindrómák; 3) a nukleáris gének mutációival kapcsolatos betegségek szerkezeti fehérjék

Levelezési cím: Degtyareva Anna Vladimirovna - az orvostudományok doktora, vezető. a V. I. akadémikusról elnevezett Szülészeti, Nőgyógyászati ​​és Perinatológiai Tudományos Központ Neonatológiai és Gyermekgyógyászati ​​Osztályának klinikai munkájában. Kulakova, prof. Az I.M.-ről elnevezett Első Moszkvai Állami Orvostudományi Egyetem Neonatológiai Tanszéke. Sechenova, ORCID 0000-0003-0822-751X Stepanova Ekaterina Vladimirovna - V. I. akadémikusról elnevezett Szülészeti, Nőgyógyászati ​​és Perinatológiai Tudományos Központ rezidense. Kulakova Dorofeeva Elena Igorevna - az orvostudományok kandidátusa, vezetője. a V. I. akadémikusról elnevezett Szülészeti, Nőgyógyászati ​​és Perinatológiai Tudományos Központ Neonatológiai és Gyermekgyógyászati ​​Klinika Újszülöttsebészeti Osztályának klinikai munkájáról. Kulakova

Narogan Marina Viktorovna - az orvostudományok doktora, vezető professzor tudományos együttműködő V. I. akadémikusról elnevezett Szülészeti, Nőgyógyászati ​​és Perinatológiai Tudományos Központ Újszülöttek és Koraszülöttek Patológiai Osztálya, Neonatológiai és Gyermekgyógyászati ​​Klinika. Kulakova, prof. Az I.M.-ről elnevezett Első Moszkvai Állami Orvostudományi Egyetem Neonatológiai Tanszéke. Sechenova Ushakova Lyubov Vitalievna - Ph.D. Kulakova

Puchkova Anna Alexandrovna - Ph.D., vezető. a V. I. akadémikusról elnevezett Szülészeti, Nőgyógyászati ​​és Perinatológiai Tudományos Központ Neonatológiai és Gyermekgyógyászati ​​Klinika Tudományos Tanácsadó Gyermekgyógyászati ​​Osztályának klinikai munkájáról. Kulakova

Bychenko Vladimir Gennadievich - az orvostudományok kandidátusa, vezetője. V. I. akadémikusról elnevezett Szülészeti, Nőgyógyászati ​​és Perinatológiai Tudományos Központ Sugárdiagnosztikai Osztálya. Kulakova 117997 Moszkva, st. Oparin akadémikus, 4

Itkis Julia Sergeevna - az Orvosi Genetikai Kutatóközpont kutatója

Krylova Tatyana Dmitrievna - az Orvosi Genetikai Kutatóközpont laboratóriumi genetikusa

Bychkov Igor Olegovich - az Orvosi Genetikai Kutatóközpont posztgraduális hallgatója, 115478 Moszkva, st. Moszkvorecse, 1

mitokondriumok légzőlánca, - Lee-szindróma, infantilis encephalomyopathia autoszomális recesszíven vagy X-hez kötötten öröklődik; 4) a hordozófehérjék és a mitokondriális légzési lánc komplexek összeállítóinak maggénjeinek mutációival kapcsolatos betegségek - Lee-szindróma, autoszomális recesszíven vagy X-hez kötött infantilis encephalomyopathiák; 5) az mtDNS biogeneziséért felelős nukleáris gének mutációival kapcsolatos betegségek - autoszomális recesszív öröklődésű mtDNS-kiürülési szindrómák.

A mitokondriális betegségek egyik biokémiai markere a magas laktátszint a vérben. A patológia gyanújával végzett vizsgálatok első sorának komplexuma a vér és a vizelet aminosav-, acilkarnitinek és szerves savak tartalmának meghatározása. A közelmúltban kimutatták a fibroblaszt növekedési faktor-21 (FGF-21) és növekedési differenciációs faktor-15 (GDF-15) koncentrációjának meghatározását a vérplazmában, azonban ezeknek a biomarkereknek a hatékonysága bizonyos csoportok diagnosztizálásában. A mitokondriális betegségeket még mindig vizsgálják különböző tudóscsoportok. A mitokondriális betegség végső diagnózisát a molekuláris genetikai elemzés eredménye alapján állítják fel.

Jelenleg nem létezik hatékony módszerek mitokondriális betegségek kezelése. A tüneti terápia olyan anyagcsere-gyógyszerek használatán alapul, mint a Q10 koenzim, kreatin-monohidrát, riboflavin, idebenon, karnitin, tiamin, diklór-acetát stb. Különös figyelmet kell fordítani a gyermek táplálkozására is; Javasoljuk az alacsony fehérjetartalmú étrendre való átállást, nagy mennyiségű zsírt tartalmazó étrendre. Valproinsav-készítmények és barbiturátok alkalmazása ellenjavallt.

Az mtDNS-kiürülési szindrómák a betegségek klinikailag és genetikailag heterogén csoportja, amelyek autoszomális recesszív módon öröklődnek, és az mtDNS biogenezisét és integritását fenntartó gének mutációi okozzák. Ilyen rendellenességek esetén az érintett szövetekben csökken az mtDNS másolatok száma anélkül, hogy szerkezeti károsodást okozna. Klinikailag az mtDNS kópiaszám csökkenésével járó betegségek három formáját különböztetjük meg: encephalomyopathiás, myopathiás és hepatocerebrális. 20 olyan gén ismert, amelyek mutációi mtDNS-sorvadási szindrómához vezetnek: ABAT, AGK, C10ORF2 (TWINKLE), DGUOK, DNA2, FBXL4, MFN2, MGME1, MPV17, OPA1, POLG, POLG2, RNASEH1, RRM2B, SLC251,2GA4, SLC251,2. TFAM, TK2, TYMP. BAN BEN Orosz Föderáció Az Orvosi Genetikai Kutatóközpont Örökletes Anyagcsere Betegségek Laboratóriumában 36 betegnél diagnosztizáltak.

mtDNS depléciós szindrómák a POLG és TWINKLE gének mutációival (encephalomyopathiás és hepato-cerebrális formák), DGUOK és MPV17 (hepato-cerebrális forma), amelyek a mitokondriális betegségek összes korai formájának jelentős hányadát tették ki.

A 13-as típusú mtDNS-kiürülési szindrómát (MIM http://omim.org/entry/615471 615471) a 6q16.1-q16.27 lókusznál található FBXL4 gén mutációi okozzák. Ezt a rendellenességet először 2013-ban írta le P.E. Bonnen és X. Gai egymástól függetlenül. Jelenleg 26 klinikai megfigyelés ismert a világon. Az FBXL4 gén egy fehérjét (F-box és leucinban gazdag ismétlés 4 fehérjét) kódol, amely az ubiquitin protein ligáz komplex egyik alegysége, amely fontos szerepet játszik a sejtben található hibás fehérjék, köztük a mitokondriumok elpusztításában. Ennek a fehérjének a pontos funkciója nem ismert, de sejttenyészetekben kimutatták, hogy az ATP szintézise csökken a sérült mitokondriumokban, és az mtDNS replikációja megszakad, ami végső soron a szövetekben a másolatok csökkenéséhez és a mitokondriális légzőlánc megszakadásához vezet.

A legtöbb esetben a 13-as típusú mtDNS depléciós szindróma a korai neonatális időszakban nyilvánul meg, azonban már 24 hónapos korig megfigyeltek egy későbbi manifesztációt is. A betegséget encephalopathia, hipotenzió, tejsavas acidózis, súlyos fejlődési késés, valamint az agy mágneses rezonancia képalkotásán (MRI) a bazális ganglionokban bekövetkező változások jellemzik. M. Huemer et al. , az FBXL4 gén mutációiban szenvedő betegeknél olyan fenotípusos jellemzőket figyelnek meg, mint a keskeny és hosszú arc, a kiálló homlok, a vastag szemöldök, a keskeny palpebrális repedések, a széles orrnyereg és a nyereg orr.

A prognózis rendkívül kedvezőtlen, a legtöbb gyermek élete első 4 évében meghal. A betegség diagnózisának felállítása nagy jelentőséggel bír az orvosi genetikai tanácsadás és az esetleges prenatális diagnózis szempontjából.

A kiadvány célja, hogy klinikai leírást adjon az FBXL4 gén mutációi által okozott mitokondriális betegség első oroszországi esetéről, és meghatározza a korai gyermekkori mtDNS-kiürülési szindrómák diagnosztizálásának fő kritériumait.

Beteg- és kutatási módszerek

A lány a róla elnevezett Szülészeti, Nőgyógyászati ​​és Perinatológiai Tudományos Központban született, és dinamikus megfigyelés alatt állt. AZ ÉS. Kulakov. Átfogó klinikai, laboratóriumi és műszeres vizsgálatot végeztek. Néhány biokémiai és molekuláris genetikai vizsgálatot az öröklődés laboratóriumában végeztek

az Orvosi Genetikai Kutatóközpont anyagcsere-betegségei. A vizeletben lévő szerves savakat gázkromatográfiával, tömegspektrometriás detektálással analizáltuk trimetil-szilil-éterként. A minta-előkészítést M. Lefevere által javasolt módszer szerint végeztük. Az analízist 7890A/5975C készüléken (Agilent Technologies, USA) végeztük HP-5MS oszlopon (30 m*0,25 mm*4 µm). A kapott eredményeket belső standard módszerrel számítottuk ki. Az FGF-21 és GDF-15 mitokondriális markerek koncentrációját a vérplazmában a Biovendor (Cseh Köztársaság) enzim immunoassay módszerén alapuló kittel mértük.

A DNS-t teljes vérből izoláltuk Isogene kittel (Oroszország) a gyártó protokollja szerint. 62 nukleáris mitokondriális gén szekvenálását az NGS (Next Generation Sequencing) módszerrel végeztük az Ion Torrent PGM™ System for Next-Generation Sequencing készüléken (Life Technologies, Thermo Fisher Scientific). A DNS-minták minta-előkészítése az Ion AmpliSeq™ Library Kit 2.0 reagenskészlettel történt (primer pool tervezés Ampliseq technológiával) a gyártó protokollja szerint. A szekvenált fragmensek a Human.hg19 humán genom referenciaszekvenciájához való igazodásának vizualizálását az IGV program segítségével végeztük. Az észlelt változásokat az ANNOVAR program segítségével annotáltuk. A korábban le nem írt mutációk prediktív funkcionális jelentőségét különféle nyílt forráskódú programok (PolyPhen2, Mutation taster, SIFT) segítségével értékelték. Az azonosított variánsokat a populációkban való előfordulás gyakorisága alapján szűrtük a nyílt adatbázisokban bemutatott adatok szerint ExAc, 1000 genom stb. A referenciaszekvenciától eltérő nukleotidszubsztitúciókat mutációk és polimorfizmusok adatbázisaiban (HGMD, Ensemble, dbSNP) elemeztük. . Az FBXL4 génben azonosított mutációkat egy ABI3500 genetikai analizátoron (Thermo Fisher Scientific) végzett közvetlen automatikus szekvenálással ellenőrizték a BigDye Terminator v.1.1 (Thermo Fisher Scientific) használatával. A polimeráz láncreakcióhoz (PCR) specifikus oligonukleotid primereket használtunk (a szekvencia kérésre elérhető). Az adatok igazítása és összehasonlítása az NM_012160 átirat szerint történt.

Klinikai megfigyelés

A gyermek szomatikusan időre született egészséges nő terhelt szülészeti-nőgyógyászati ​​és fertőző anamnézissel. A házasság független. A családban egy egészséges gyermek született. A terhesség az első trimeszterben a salpingo-oophoritis súlyosbodásával, a pulpitis 38°C-ig emelkedő hőmérséklettel és spontán szüléssel végződött.

A gyermek 2555 g testsúllyal, 49 cm hosszúsággal, 8/9 pont Apgar pontszámmal született. Antenatálisan diagnosztizálták a jobb oldali hydronephrosist, az agy szubependimális cisztáit, valamint a polyhydramnion hátterében álló részleges bélelzáródást. Az élet első órái a "relatív jólét időszakának" jellemezték, azonban a feltárt születés előtti patológiát figyelembe véve a gyermeket a Sebészeti, Intenzív Osztályra, ill. intenzív osztályújszülöttek vizsgálatára.

Az első életnap végére az állapot meredeken romlott, kifejezett depressziós szindróma, izom hipotenzió, hemodinamikai romlás, mesterséges tüdőlélegeztetést igénylő légzési zavarok jelentkeztek. A vér sav-bázis állapota és gázösszetétele szerint dekompenzált metabolikus tejsavas acidózist észleltek (pH 7,12; pCO2 12,6 Hgmm; pO2 71,9 Hgmm; BE -24,2 mmol/l; laktát 19,0 mmol/l). Az anamnézis adatok alapján nem lehetett kizárni a fertőző folyamat jelenlétét, a gyermek antibakteriális és immunmoduláló terápiát írt elő. A vér klinikai elemzése során leukocitózist észleltek a képlet balra tolásával, a hemoglobintartalom csökkenésével, a vérlemezkeszint a normatív értékeken belül volt (1.

Ugyanakkor a szisztémás gyulladásos válasz markerei (C-reaktív fehérje és prokalcitonin) negatívak voltak (0,24 mg/l illetve 10 ng/ml), a vizsgálat során fertőzési gócokat nem észleltünk. A veleszületett tüdőgyulladás kizárása érdekében röntgenvizsgálatot végeztek, melynek eredménye konkrét elváltozást nem mutatott ki. A lumbálpunkció eredménye alapján az agyhártyagyulladást kizárták. A vizelet klinikai elemzése sem tárt fel

1. táblázat A páciens klinikai vérvizsgálatának paraméterei

gyulladásos változások. Ezenkívül negatív eredményeket kaptak a vér és a vizelet mikrobiológiai tenyészetéből, a garatkaparékból és a TORCH-fertőzés szerológiai vizsgálatából.

A neurológiai státuszban súlyos depressziós szindróma volt, meningealis tünetek nem voltak, nem tartós divergens strabismus, súlyos diffúz muscularis hypotensio volt. A terápia tartalmazta a nátrium-megluminát-szukcinátot (Reamberin) és az acetilkolin és a foszfatidil-kolin - kolin-alfoszcerát (Cholitilin) ​​szintézisének stimulátorát. A folyamatban lévő posztszindrómás kezelés hátterében pozitív tendencia figyelhető meg, a 8. életnapra a gyermeket eltávolították a légzéskezelésről. A klinikai vérvizsgálat eredményei szerint a gyulladásos elváltozások megszűntek, a gyulladásmarkerek C-reaktív protein és prokalcitonin a normál tartományon belül maradtak. A gyermek azonban megőrizte súlyos izom hipotenzió, központi idegrendszeri depressziós szindróma és tejsavas acidózis (9,5 mmol/l) jeleit. Fontos megjegyezni, hogy a laktátszint soha nem csökkent a normál értékekre, és a kórházi tartózkodás teljes időtartama alatt hullámzó volt (1. ábra).

A súlyos dekompenzált tejsavas acidózissal járó szepszis klinikai tünetei, a szisztémás gyulladásos válasz negatív markerei és a kezelésre adott válasz közötti eltérés okot adott az anyagcserezavar gyanújára. A differenciáldiagnosztika körébe az újszülött korban jelentkező betegségek tartoztak a tejsavas acidózissal járó "szepszisszerű" tünetegyüttes típusa szerint: aminosavak, szerves savak anyagcserezavarainak csoportja, zsírsavak p-oxidációjának hibái, légúti betegségek.

Paraméterek 2. életnap Referenciaértékek (1-7. életnap) 8. életnap Referenciaértékek (> 7 életnap)

Vörösvérsejtek, -1012/l 4,03 5,5-7,0 4,42 4,5-5,5

Hemoglobin, g/l 137 160-190 136 180-240

Hematokrit 40,9 0,41-0,56 38,1 0,41-0,56

Vérlemezkék, -199/l 236 218-419 213 218-419

Leukociták, -109/l 49,11 5,0-30,0 11,72 8,5-14,0

Neutrofilek, -109/l 27,514 6-20 4,342 1,5 - 7,0

Neutrophil index 0,44< 0,25 0,16 < 0,25

Stab, % 16 5-12 6 1-5

Szegmentált, % 56 50-70 47 35-55

Eozinofilek, % 0 1-4 3 1-4

Monociták, % 9 4-10 18 6-14

Limfociták, % 10 16-32 32 30-50

mitokondriális lánc és glikogén I. típusú betegség (Girke-kór). A gyermeket táplálással tesztelték, a vér glükóz és laktát koncentrációjának meghatározása alapján éhes szünet után és 20-30 perccel az etetés után. A vizsgálat eredményei szerint az éhgyomri vércukorszint csökkent, a laktátszint emelkedett, etetés után a glükózszint emelkedett, a laktatémia pedig jelentősen megnőtt (2. táblázat).

Az első vonalbeli vizsgálati csoportba olyan tesztek kerültek, amelyek meghatározták a vérben található aminosavak és acilkarnitinek, valamint a vizeletben lévő szerves savak spektrumát, valamint az FGF-21 és GDF-15 plazma mitokondriális biomarkereit. A vérben megnövekedett alanin, leucin és ornitin tartalmat találtak (3. táblázat). Az acilkarnitinek spektruma a vérben a normál tartományon belül volt, ami lehetővé tette a betegségek kizárását a zsírsavak ß-oxidációjával kapcsolatos hibák csoportjából. A vizeletvizsgálat a laktát, a fumársav, a 3-hidroxi-butirát, a piruvát, a szukcinát és a 4-hidroxi-fenil-piruvát szintjének növekedését mutatta ki (lásd a 3. táblázatot). Ezek a változások mitokondriálisra utalhatnak

2. táblázat: Etetéssel vett minta eredményei

Rizs. 1. A vér laktátkoncentrációjának dinamikája (mmol/l-ben). Ábra. 1. A vér laktátkoncentrációjának dinamikája.

nom megsértése és fumár aciduria.

Az FH gén nukleotid szekvenciájának molekuláris genetikai vizsgálatát végezték el, amelynek mutációi fumár aciduria kialakulását okozzák. Nem találtak eltérést a normától.

Az FGF-21 és GDF-15 mitokondriális markerek koncentrációja a vérplazmában megemelkedett, és elérte a 720 pg/ml-t (normál 0-330 pg/ml), illetve 15715 pg/ml-t (normál 0-2000 pg/ml).

8 napos életkorában a gyermek agyi MRI-n esett át, melynek eredménye a kéreg alatti magok szimmetrikus elváltozását mutatta ki cisztás elváltozások formájában, ami erősen

Paraméter Étkezés előtt 20-30 perccel étkezés után

BE, mmol/l - 6,2 - 7,7

Glükóz, mmol/l 2,1 2,7

Laktát, mmol/l 5,8 9,2

p CO2, Hgmm 33,4 29,2

3. táblázat: A páciens aminosavainak szintje a vérben és szerves savak szintje a vizeletben

Paraméter Normál alsó határa Normál felső határa Érték a páciensnél

Aminosavak a vérben, nmol/l

Alanin 85 750 1139,327

Leucin 35 300 405,533

Ornitin 29 400 409.205

Szerves savak a vizeletben, mol/mol kreatinin

Laktát 0,00 25,00 82,9

Fumársav 0,00 2,00 274,2

3-hidroxi-butirát 0,00 3,00 18.2

Piruvát 0,00 12,00 13,7

Szukcinát 0,50 16,00 103,4

4-hidroxi-fenil-piruvát 0,00 2,00 39,5

mitokondriális betegségek patognomonikus jele. Az agy laterális kamráiban fellépő vérzés következményei is kiderültek (2. ábra).

Tekintettel a klinikai és laboratóriumi tünetegyüttesre, a csecsemőkori encephalomyopathiák csoportjába tartozó mitokondriális betegség gyanúja merült fel. Célzott szekvenálás segítségével a gyermekben 62 nukleáris gén kódoló szekvenciáját elemezték, amelyek mutációi mitokondriális patológia kialakulásához vezetnek. Az FBXL4 génben két összetett heterozigóta mutációt azonosítottak, c.A1694G:p. D565G (a 8. exonban) és c.627_633del:p.V209fs (a 4. exonban). Mutáció c.A1694G:p.D565G

Rizs. 2. 8 napos gyermek agyának MRI-vizsgálata. A - T2 súlyozott kép axiális síkban. A fehér nyilak cisztákat mutatnak az oldalsó kamrák körvonalai mentén, amelyek fémjel mitokondriális betegségek. Egy erősen konzervált területen elhelyezkedő piros nyilak mutatják a hemoglobin biodegradáció termékeit a kamrai LRR (Leucin-Rich Repeat) domén és rendszer lumenében (intraventrikuláris vérzés következményei).

B - a tomogram Flair módban készült axiális síkban. A fehér nyilak cisztákat mutatnak a paraventrikuláris területeken és a szubkortikális magok vetületében, ami jellemző a mitokondriális betegségekre. Ábra. 2. A gyermek agyának MR-vizsgálata 8 életnapos korban A - T2 súlyozott kép axiális síkban Fehér nyilak mutatják a cisztákat az oldalkamrák kontúrjai mentén, melyek a mitokondriális betegségek jellegzetes jellemzői A piros nyilak mutatják a hemoglobin biodegradációjának termékei a kamrai rendszer lumenében (intraventrikuláris vérzés következményei) B - a tomogramot a Flairben axiális síkban végezzük Fehér nyilak mutatják a cisztákat a paraventrikuláris régiókban és a kéreg alatti magok vetületében, ami a mitokondriális betegségekre jellemző.

a szakirodalomban korábban leírtak. A második mutációt először találtuk meg páciensünkben, melynek patogenitása nem kétséges, hiszen kereteltolódáshoz és korai stopkodon kialakulásához vezet.

42 napos korában a gyermeket közepesen súlyos állapotban engedték haza. A nyomon követés során központi idegrendszeri depresszióra, súlyos izom hipotenzióra, ptosisra való hajlamra, dekompenzált metabolikus tejsavas acidózisra, pszichomotoros retardációra, dysphagiára, monoton lapos súlygörbére, gyakori, visszatérő légúti fertőzésekre, amelyek később a többszörös szervi elégtelenség és halál.11 hónapos életkorban.

Vita

Megfigyelésünk szerint prenatálisan diagnosztizálták a jobb oldali hydronephrosist, az agy szubependimális cisztáit, valamint a polyhydramnion hátterében álló részleges bélelzáródást. Ez a kép a szülés előtt ultrahang diagnosztika leírtak az FBXL4 gén mutációira. Az esetek körülbelül 10% -ában a polihidramnion veleszületett betegségek, köztük az örökletes anyagcsere-betegségek hátterében fordul elő. M. Van Rij et al. a betegnél a magzati fejlődés 30. hetében kifejezett polyhydramniont is diagnosztizáltak, és az agy szerkezetének szerves elváltozását találták cerebelláris hypoplasia, szubependimális ciszták és az agyi ciszterna magna tágulása formájában. Az agy szubependimális cisztáinak prenatális kimutatásáról számoltak be T. Baroy és mtsai. . A mitokondriális betegségekben a hydronephrosis prenatális diagnózisának eseteit is leírták.

A gyermek állapota a „fényperiódus” időszakát követő 1. életnap végére meredeken romlott, kifejezett depressziós szindróma, izomhipotónia, légzési zavarok (mesterséges tüdőlélegeztetést igénylő), hemodinamika romlása, dekompenzált anyagcsere jelentkezett. tejsavas acidózis. Az mtDNS kimerülési szindróma újszülöttkori megnyilvánulását az esetek több mint 80%-ában kifejezett depressziós szindrómaként írják le, izom hipotenzió, encephalopathia, dysphagia, regurgitációs epizódokkal kombinálva megnövekedett szint laktát és metabolikus acidózis, amely egy "fényrés" időszak után jelentkezik. Patogenetikailag a laktátszint emelkedése annak a ténynek köszönhető, hogy a légzési lánc funkcionális megsértésével a citoplazmában a redox egyensúly megváltozik, ami a Krebs-ciklus működésének megzavarásához vezet a NADH feleslege miatt. NAD+-hoz képest. Ez a folyamat a laktát koncentrációjának növekedéséhez, a laktát/piruvát moláris arányának és a ketontestek koncentrációjának növekedéséhez vezet a vérben. A szakirodalom szerint a 13-as típusú mtDNS-sorvadásos szindrómában szenvedő gyermekek laktátszintje 6,3-21 mmol/l között mozog. Az agy-gerincvelői folyadékban megemelkedik a laktát szintje. A laktát/piruvát összetétel normál mólaránya a

fekteti<20, тогда как, по данным M. Van Rij и соавт., у детей с мутациями в гене FBXL4 этот показатель составил 71 . У нашей пациентки уровень пирува-та не исследовался.

Megfigyelésünk szerint a hyperlactataemia volt a betegség vezető laboratóriumi jellemzője, de ez a tünet nem túl specifikus. A vér laktátkoncentrációjának növekedésének okai lehetnek még perinatális fulladás, veleszületett szívhibák, szepszis, máj- és vesebetegségek, zsírsavak p-oxidációjának hibái, szerves aciduria, károsodott biotin-anyagcsere, szénhidrát-anyagcsere stb. , ami nagy nehézségeket okoz a patológia korai diagnosztizálásában.

A beteg vizsgálatakor eltérést tapasztaltunk a dekompenzált tejsavas acidózissal járó fertőző folyamat klinikai tünetei és a szisztémás gyulladásos válasz negatív markerei között, a fertőzési gócok és a bakteremia hiányával kombinálva. A pozitromikus terápia hátterében némi javulás mutatkozott a gyermek állapotában, de a neurológiai rendellenességek és a kifejezett tejsavas acidózis továbbra is fennállt, ami lehetővé tette anyagcsere-betegség gyanúját. Az aminosavak spektrumának vizsgálata során az alanin, a leucin és az ornitin megnövekedett koncentrációját tárták fel, ami gyakran előfordul a tejsavas acidózisban. A vizeletben a laktát, valamint a Krebs-ciklus metabolitjainak (fumársav, piruvát, szukcinát) szintje jelentősen megemelkedett, ami számos mitokondriális betegségre is jellemző. Hasonló változásokat írt le a vizelet szerves savaiban M.C. Van Rij et al. klinikai megfigyelésben

13-as típusú mtDNS-sorvadási szindrómával.

Betegünkben az FGF-21 plazmakoncentrációja 2-szeresével, a GDF-15 koncentrációja pedig több mint 7-szeresével haladta meg a normál felső határát. Ezek az adatok összhangban vannak a legújabb publikációkkal, amelyek szerint a GDF-15 a mitokondriális patológia érzékenyebb markere. Az mtDNS depléciós szindróma hepato-cerebrális formáiban mindkét marker szintje átlagosan 15-szörösére emelkedik a normál határérték fölé. 8 napos korában a gyermek agyi MRI-n esett át, amely a mitokondriális betegség encephalomyopathiás formájának igen specifikus jeleit tárta fel: a kéreg alatti magok szimmetrikus elváltozásait cisztás elváltozások formájában.

Így ez a cikk egy olyan beteg esetét mutatja be, akinek az FBXL4 gén mutációi által okozott mitokondriális betegség, a 13-as típusú mtDNS-kiürülési szindróma újszülöttkori manifesztációja. A betegség első jelei nem specifikusak voltak, és szepszis-szerű tünetegyüttes jelleggel bírtak, amely a gyermek állapotában egy bizonyos időszak után jelentkezett. Az agy MRI-jén a depresszió, az izom hipotenzió, valamint a tartós tejsavas acidózis kifejezett szindróma, az FGF-21 és GDF-15 mitokondriális biomarkerek szintjének emelkedése a vérplazmában, valamint szimmetrikus elváltozások a kéreg alatti struktúrákban. Jelenleg az mtDNS-kiürülési szindróma patogenetikai kezelése nem létezik, de a páciens genotípusának azonosítása alapot ad a prenatális diagnózishoz, amely segít megelőzni egy beteg gyermek újjászületését a családban.

IRODALOM (SZAKIRODALOM)

1. Wallace DC. Mitokondriális betegségek emberben és egérben. Tudomány 1999; 283, 1482-1488.

2. Pfeffer G., Majamaa K., Turnbull D.M., Thorburn D., Chinnery P.F. Mitokondriális rendellenességek kezelése. Cochrane Database Syst Rev 2012; 4:1-42. DOI: 10.1002/14651858. CD004426.pub3

3. Maypek E. Az anyagcsere veleszületett hibái – korai felismerés, főbb tünetek és terápiás lehetőségek. Bremen. UNI-MED, 2008; 128.

4. Schaefer A.M., Taylor R.W., Turnbull D.M., Chinnery P.F. A mitokondriális rendellenességek epidemiológiája - múlt, jelen és jövő. Biochim Biophys Acta 2004; 1659: 115-120.

5. Honzik T, Tesarova M., Magner M., Mayr J., Jesina R. et al. A mitokondriális rendellenességek újszülöttkori megjelenése 129 betegben: klinikai és laboratóriumi jellemzők és a diagnózis új megközelítése. J Inherit Metab Dis 2012; 35:749-759. DOI 10.1007/s10545-011-9440-3

6. Gibson K., Halliday J. L., Kirby D. M., Yaplito-Lee J., Thorburn D. R., Boneh A. Újszülötteknél jelentkező mitokondriális oxidatív foszforilációs rendellenességek: klinikai megnyilvánulások és enzimatikus és molekuláris diagnózisok. Gyermekgyógyászat 2015; 122:1003-1008. DOI: 10.1542/peds.2007-3502

7. Debray F.G., Lambert M., Mitchell G.A. A mito-rendellenességek

húrfunkció. Curr Opin Pediatr 2008; 20:471-482. DOI: 10.1097/M0P.0b013e328306ebb6

8. Van Rij M.C., Jansen F.A.R., Hellebrekers D.M.E.I., Onkenhout W, Smeets H.J.M., Hendrickx A.T. et al. Polihidramnion és cerebelláris atrófia: az FBXL4 gén mutációi által okozott mitokondriális encephalomyopathia születés előtti megjelenése. Clin Case Rep 2016; 4(4):425-428. DOI: 10,1002/ccr3,511

9. Koene S., Smeitink J. Mitokondriális gyógyászat. Klinikai iránymutatás. első kiadás. Hollandia. Khondrion és Nijmegen, 2011; 135.

10. T. D. Krylova, T. Yu. Proshlyakova, G. V. Baidakova, Yu. S. Itkis, M. V. Kurkina és E. Yu. Biomarkerek a sejtorganella betegségek diagnosztizálásában és kezelésének monitorozásában. Orvosi genetika 2016; 15(7):3-10.

11. Liang C., Ahmad K., Sue C.M. A mitokondriális betegségek szélesedő spektruma: Változások a diagnosztikai paradigmában. Biochim Biophys Acta 2014; 1840(4): 1360-1367. DOI: 10.1016/j.bbagen.2013.10.040

12. Davis R., Liang C., Edema-Hildebrand F., Riley C., Need-ham M. A 21-es fibroblaszt növekedési faktor a mitokondriális betegségek érzékeny biomarkere. Ideggyógyászat. Amer Acad Neurol 2013; 81: 1819-1826. DOI: 10.1212/01. wnl.0000436068.43384.ef

13. Pagliarini D.J., Calvo S.E., Chang B, Sheth S.A., Vafai S.B., Ong S.E. et al. A mitokondriális fehérje kompendium megvilágítja az I. komplex betegségbiológiát. Cell 2008; 134 (1): 112-123. DOI: 10.1016/j.cell.2008.06.016

14. Danilenko N.G., Tsygankova P.G., Sivitskaya L.N., Levdansky O.D., Davydenko O.G. Mitokondriális kimerülési szindrómák neurológiai gyakorlat: klinikai jellemzők és DNS-diagnosztika. Neurológia és Idegsebészet (Kelet-Európa) 2013; 19(3):97-111.

15. El-Hattab A.W., Craigen W.J., Scaglia F. Mitokondriális DNS karbantartási hibák. Biochim Biophys Acta 2017; 1863(6): 1539-1555. DOI: 10.1016/j.bbadis.2017.02.017

16. A. V. Degtyareva, E. Yu. Mitokondriális deoxiguanozin-kináz hiány. Az Orosz Állami Orvostudományi Egyetem közleménye, 2009; 1:27-30.

17. Mikhailova S.V., Zakharova E.Yu., Tsygankova P.G., Abrukova A.V. A gamma polimeráz gén mutációi által okozott mitokondriális encephalomyopathiák klinikai polimorfizmusa. Roswestn ped és perinatol 2012; 57:4(2):54-61.

18. Bonnen P.E., Yarham J.W., Besse A., Wu P., Faqeih E.A., Al-Asmari A.M. et al. Az FBXL4 mutációi mitokondriális encephalopathiát és a mitokondriális DNS fenntartásának zavarát okozzák. Am J Hum Genet 2013; 93:471-481. DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.07.017

19. Gai X., Ghezzi D., Johnson M.A., Biagosch C.A., Shamseld-in H.E., Haack T.B. et al. Mutációk az FBXL4-ben, kódolás

Érkezett: 05/20/17

támogatást jelenteni kell.

mitokondriális fehérje, korai kezdetű mitokondriális encephalomyopathiát okoz. Am J Hum Genet 2013; 93:482-495. DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.07.016

20. Huemer M., Karall D., Schossig A., Abdenur J.E. Klinikai, morfológiai, biokémiai, képalkotó és kimeneti paraméterek 21, FBXL4 mutációkkal kapcsolatos mitokondriális fenntartási hibában szenvedő egyénben. J Inherit Metab Dis 2015; 38(5): 905-914. DOI:10.1007/s10545-015-9836-6

21. Antoun G., McBride S., Vanstone J., Naas T., Michaud J., Red-path S. Detailed Biochemical and Bioenergetic Characterization of FBXL4-Related Encephalomyopathic Mitochondrial DNA Depletion. JIMD jelentések 2016; 27:1-9. DOI: 10.1007/8904_2015_491

22. Baroy T., Pedurupillay C., Bliksrud Y, Rasmussen M., Holmgren A., Vigeland M.D. et al. Az FBXL4 új mutációja encephalomyopathiás mitokondriális DNS-kiürülési szindrómában szenvedő norvég gyermekben 13. Eur J Med Genet 2016; 59; 342-346. DOI: 10.1016/j.ejmg.2016.05.005

23. Winston J. T., Koepp D. M., Zhu C., Elledge S. J., Harper J. W. et al. Emlős eredetű F-box fehérjék családja. Curr Biol 1999; 9:1180-1182

24. Nirupam N., Nangia S., Kumar A., ​​​​Saili A. A hyperlactataemia szokatlan esete újszülöttben. Gyakornok J STD és AIDS 2012; 24(12): 986-988. DOI: 10.1177/0956462413487326

25. Lefevere M.F., Verhaeghe B.J., Declerck D.H., Van Bocxlaer J.F., De Leenheer A.P., De Sagher R.M. A vizeletben lévő szerves savak metabolikus profilozása egy- és többoszlopos kapilláris gázkromatográfiával. J. Chromatogr Sci 1989; 27(1):23-29.

26. Mroch A.R., Laudenschlager M., Flanagan J.D. Egy új FH teljes gén deléció kimutatása a propositusban, ami későbbi prenatális diagnózishoz vezetett fumarázhiányos testvérben. Am J Med Genet A rész 2012; 158A: 155-158. DOI: 10.1002/ajmg.a.34344

27. Dashe J., McIntire R.D., Ramus R., Santos-Ramos, Twickler D.M. Hidramnionok: anomáliák előfordulása és ultrahangos kimutatás. Obstet Gynecol 2002; 100:134-139.

28. Raju G.P., Li H.C., Bali D., Chen Y.T., Urion D.K., Lidov H.G. et al. A IV-es típusú veleszületett glikogénraktározási betegség esete új GBE1 mutációval. J Child Neurol 2008; 23: 349352. DOI: 10.1177/0883073807309248

29. Montero R., Yubero D., Villarroya J., Henares D., Jou C., Rodriguez M. A., Ramos F. et al. A GDF-15 szintje megemelkedett mitokondriális betegségben szenvedő gyermekeknél, és mitokondriális diszfunkció okozza. PLoS ONE 2016; 11. cikk (2): e0148709.

Emberi örökletes betegségek- nemzedékről nemzedékre öröklődő kóros mutációk miatt. Ezek a mutációk mind az X vagy Y nemi kromoszómákban, mind a normál kromoszómákban lokalizálhatók. Az első esetben a betegségek öröklődésének jellege eltérő férfiaknál és nőknél, a második esetben a nem nem számít a genetikai mutációk öröklődési mintáiban. Az örökletes betegségeket két csoportra osztják : kromoszóma és gén.

A genetikai betegségeket pedig a monogén és multifaktoriális. Az előbbi eredete egy adott gén mutációinak jelenlététől függ. A mutációk megzavarhatják a gén által kódolt fehérje szerkezetét, növelhetik vagy csökkenthetik mennyiségi tartalmát.

Sok esetben a betegek nem mutatják sem a mutáns fehérje aktivitását, sem immunológiai formáit. Ennek eredményeként a megfelelő anyagcsere-folyamatok felborulnak, ami viszont a beteg különböző szerveinek és rendszereinek rendellenes fejlődéséhez vagy működéséhez vezethet. Multifaktoriális betegségek - káros környezeti tényezők és genetikai kockázati tényezők együttes hatása miatt, amelyek örökletes hajlamot képeznek a betegségre. Ebbe a betegségcsoportba tartozik a szív- és érrendszeri, légzőszervi, endokrin és egyéb rendszereket érintő krónikus emberi betegségek túlnyomó többsége. E betegségcsoporthoz számos fertőző betegség is köthető, amelyek iránti érzékenység sok esetben genetikailag is meghatározott.

Bizonyos feltételesség mellett a multifaktoriális betegségek a következőkre oszthatók:

Veleszületett rendellenességek

Gyakori mentális és idegrendszeri betegségek

Középkorúak gyakori betegségei.

Többtényezős CDF- ajak- és szájpadhasadék, gerincsérv, pylorus stenosis, anencephalia és craniocerebralis hernia, csípőízületi diszlokáció, hydrocephalus, hypospadias, lúdtalp, bronchiális asztma, diabetes mellitus, gyomor- és nyombélfekély, rheumatoid arthritis, kollagenózisok. Genetikai betegségek - ez a génszintű DNS-károsodásból eredő betegségek nagy csoportja, amelyet a monogén betegségek kapcsán használnak. Példák:

Fenilketonuria - a fenilalanin tirozinná való átalakulásának megsértése a fenilalanin-hidroxiláz aktivitásának éles csökkenése miatt

Az Alkaptonuria a tirozin metabolizmus megsértése a homogentizináz enzim csökkent aktivitása és a homotenzizinsav felhalmozódása miatt a test szöveteiben.

Oculocutan albinizmus - a tirozináz enzim szintézisének hiánya miatt.

Niemann-Pick-kór - a szfingomielináz enzim csökkent aktivitása, az idegsejtek degenerációja és az idegrendszer megzavarása

A Gaucher-kór a cerebrozidok felhalmozódása az idegrendszer és a retikuloendoteliális rendszer sejtjeiben a glükocerebrozidáz enzim hiánya miatt.

Marfan-szindróma pók ujjak, arachnodactyly - a kötőszövet károsodása a fibrillin szintéziséért felelős gén mutációja miatt.

Kromoszóma betegségek - magukban foglalják a genomi mutációk vagy az egyes kromoszómák szerkezeti változásai által okozott betegségeket. A kromoszómális betegségek az egyik szülő csírasejtjeinek mutációiból származnak. Példák: A nem nemi kromoszómák autoszómáinak számának megsértése által okozott betegségek

Down-szindróma - triszómia a 21-es kromoszómán, jelei: demencia, növekedési retardáció, jellegzetes megjelenés, dermatoglifika változásai

Patau-szindróma - triszómia a 13-as kromoszómán, amelyet többszörös malformációk, idiotizmus, gyakran - polydactyly, a nemi szervek szerkezetének megsértése, süketség jellemez; szinte minden beteg nem él egy évig

Edwards-szindróma - triszómia a 18. kromoszómán, az alsó állkapocs és a szájnyílás kicsi, a palpebrális repedések szűkek és rövidek, a fülkagylók deformálódnak; A gyermekek 60%-a 3 hónapos kora előtt meghal, mindössze 10%-uk él egy évig, ennek fő oka a légzésleállás és a szívműködés zavara.

A nemi kromoszómák számának megsértésével kapcsolatos betegségek

Shereshevsky-Turner szindróma - egy X-kromoszóma hiánya nőknél 45 XO a nemi kromoszómák eltérésének megsértése miatt; a jelek közé tartozik az alacsony termet, a szexuális infantilitás és a meddőség, a mikrognathia különféle szomatikus rendellenességei, a rövid nyak stb.

X-kromoszóma poliszómia - magában foglalja a 47., XXX, 48. tetraszómiát, XXXX., 49., XXXXX. pentaszómiát, az intelligencia enyhe csökkenése, a pszichózis és a skizofrénia kialakulásának valószínűsége kedvezőtlen lefolyású

Y-kromoszóma poliszómia - az X-kromoszóma poliszómiához hasonlóan, beleértve a 47-es triszómiát, az XYY-t, a 48-as tetraszómiát, az XYYY-t, a 49-es pentaszómiát, az XYYYY-t, a klinikai megnyilvánulások szintén hasonlóak az X-kromoszóma poliszómiához

Klinefelter-szindróma - poliszómia X- és Y-kromoszómákon fiúkban 47, XXY; 48, XXYY és mások, jelek: eunuchoid testalkat, gynecomastia, gyenge szőrnövekedés az arcon, a hónaljban és a szeméremcsonton, szexuális infantilizmus, meddőség; a szellemi fejlődés elmarad, de néha normális az intelligencia.

A poliploidia okozta betegségek triploidia, tetraploidia stb.; az ok a meiózis folyamat mutáció miatti megsértése, melynek eredményeként a leányivarsejt a haploid 23 helyett diploid 46 kromoszómát kap, azaz férfiaknál 69 kromoszómát, a kariotípus 69, XYY , nőknél - 69, XXX; szinte mindig halálos a születés előtt.

Mitokondriális betegségek- a mitokondriumok működési zavaraihoz kapcsolódó örökletes betegségek csoportja, amelyek az eukarióta sejtek energiafunkcióinak megzavarásához vezetnek, különösen az emberekben. A mitokondriumok genetikai, szerkezeti, biokémiai hibái okozzák, amelyek károsodott szöveti légzéshez vezetnek. Csak a női vonalon keresztül terjednek mindkét nemhez tartozó gyermekekhez, mivel a spermiumok a sejtmag genomjának felét a zigótába szállítják, és a tojás ellátja a genom második felét és a mitokondriumokat.

Példák: Amellett, hogy a viszonylag gyakori mitokondriális myopathia , találkozunk

Mitokondriális diabetes mellitus süketséggel DAD, MIDD,

A MELAS-szindróma korai életkorban megnyilvánuló kombináció, oka lehet a mitokondriális MT-TL1 gén mutációja, de a diabetes mellitus és a süketség oka lehet mitokondriális betegségek és egyéb okok is.

Leber-féle örökletes optikai neuropátia, amelyet a korai pubertás látásvesztése jellemez

Wolff-Parkinson-White szindróma

Sclerosis multiplex és kapcsolódó betegségek

Leigh-szindróma vagy szubakut necrotizáló encephalomyopathia: A szervezet normális posztnatális fejlődésének megkezdése után a betegség általában az első életév végén alakul ki, de néha felnőtteknél is megnyilvánul. A betegséget a testfunkciók gyors elvesztése kíséri, görcsök, tudatzavar, demencia és légzésleállás jellemzi.

Nagyon sok krónikus betegség létezik, amelyek egyik patogenetikai láncszeme a másodlagos mitokondriális hiány. Listájuk még korántsem teljes, és a mai napig bővül.

Mindezek a rendellenességek polimorfak, eltérő súlyosságúak lehetnek, és érdekesek lehetnek a különböző területeken dolgozó orvosok számára - neuropatológusok, kardiológusok, neonatológusok, nefrológusok, sebészek, urológusok, fül-orr-gégészek, tüdőgyógyászok stb.

Adataink szerint a betegségei tünetegyüttesében lévő fogyatékos gyermekek legalább egyharmadánál vannak poliszisztémás sejtenergia-zavar jelei. Meg kell jegyezni, hogy az elmúlt években jelentősen megnőtt azoknak a gyermekeknek a száma, akiknél a szöveti hipoxia valószínűsége kíséri a betegségeket.

A Moszkvai Gyermekgyógyászati ​​és Gyermeksebészeti Kutatóintézetben a közelmúltban végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a gyermekek felénél a sejtek energiacseréje zavart szenvedett egy genetikai klinikán, ahol differenciálatlan fizikai és neuropszichés rendellenességek jelentkeztek. Az intézet munkatársai először fedezték fel a mitokondriális rendellenességek jelenlétét a gyermekek ilyen patológiáiban: kötőszöveti betegségek (Marfan és Ehlers-Danlos szindróma), gumós szklerózis, számos nem endokrin szindróma, amelyet növekedési retardáció kísér (osteochondrodysplasia, Aarskog-szindróma, Silver-Russell szindróma stb.), Feltárták a mitokondriális hiány hatását számos kardiológiai, örökletes, sebészeti és egyéb betegség lefolyására. A szmolenszki orvosi akadémia munkatársaival együtt dekompenzáló mitokondriális elégtelenséget írtak le 1-es típusú diabetes mellitusban 5 évnél hosszabb betegségben szenvedő gyermekeknél.

Különösen figyelemre méltóak az ökopatogén tényezők által okozott poliszisztémás mitokondriális diszfunkciók. Az utóbbiak között vannak jól ismertek (például szén-monoxid, cianidok, nehézfémsók), és viszonylag nemrégiben leírtak (elsősorban számos gyógyszer mellékhatásai - azidotimidin, valproátok, aminoglikozidok és mások). Ezenkívül ugyanebbe a csoportba tartoznak a számos táplálkozási zavar (elsősorban a B-vitaminok hiánya) által okozott mitokondriális diszfunkciók.

Végül külön meg kell említeni, hogy sok kutató szerint a mitokondriális diszfunkciók számának növekedése ha nem is a fő, de az egyik legfontosabb öregedési mechanizmus. A 2001-ben Velencében megrendezett Nemzetközi Mitokondriális Patológiai Szimpóziumon az öregedéssel jelentkező specifikus mitokondriális DNS-mutációk felfedezéséről számoltak be. Ezek a mutációk fiatal betegeknél nem találhatók meg, időseknél pedig 50% feletti gyakorisággal a test különböző sejtjeiben határozzák meg.

Patogenezis.

Az idegsejt oxigénellátásának csökkenése akut ischaemia esetén számos szabályozó funkcionális és anyagcsere-változáshoz vezet a mitokondriumokban, amelyek között a mitokondriális enzimkomplexek (MFC) állapotának zavarai vezető szerepet játszanak, és az aerob hatások elnyomásához vezetnek. energiaszintézis. A szervezet akut oxigénhiányra adott általános válaszát a sürgős szabályozási kompenzációs mechanizmusok aktiválása jellemzi. Egy idegsejtben az intracelluláris jelátvitel kaszkád mechanizmusai aktiválódnak, amelyek felelősek a génexpresszióért és az adaptív tulajdonságok kialakulásáért. Az ilyen aktiválás már 2-5 perces oxigénéhezés után megjelenik, és az MFC-1 elnyomásával összefüggő légzéscsökkenés hátterében történik. A genomfüggő adaptív reakciók kialakulásához szükséges intracelluláris jelátviteli rendszerek adaptív folyamatokban való részvételének megerősítése a protein kinázok aktiválása - e rendszerek végső láncszemei, a mito-KATP csatorna megnyitása, a fokozódás Az ezzel kapcsolatos ATP-függő K+-transzport és a fokozott H2O2 képződés.

Az adaptív reakciók ezen szakaszában a kulcsszerepet az úgynevezett korai gének családjai kapják, amelyek termékei szabályozzák a késői hatású gének expresszióját. A mai napig megállapították, hogy az agyban ezek a gének az NGFI-A, c-jun, junB, c-fos, amelyek fontos szerepet játszanak a neuronok plaszticitásának, tanulásának, az idegsejtek túlélésének/halálának folyamataiban. Abban az esetben, ha az előkondicionálás protektív hatást fejtett ki, és korrigálta a hipoxiára érzékeny agyi struktúrákban a súlyos hipoxia okozta rendellenességeket, mindezen gének mRNS-ének, valamint a mitokondriális antioxidáns gének mRNS-ének expressziójának növekedését figyelték meg.

A csökkentett oxigéntartalmú körülmények közötti hosszabb tartózkodás az oxigén homeosztázis szabályozásának új szintjére való átmenettel jár, amelyet az energia-anyagcsere megtakarítása jellemez (az oxidatív anyagcsere enzimek kinetikai tulajdonságainak megváltozása, amely növekedéssel jár együtt az oxidatív foszforiláció hatékonyságában a kis mitokondriumok új populációjának megjelenése olyan enzimkészlettel, amely lehetővé teszi számukra, hogy ebben az új módban működjenek). Ezen túlmenően, ilyen körülmények között a sejtszintű hipoxiához való alkalmazkodás szorosan összefügg a hipoxia által kiváltott késői hatású gének transzkripciós expressziójával, amelyek több sejtes és szisztémás funkció szabályozásában vesznek részt, és szükségesek az adaptív tulajdonságok kialakulásához. . Ismeretes, hogy alacsony oxigénkoncentráció esetén ezt a folyamatot elsősorban egy specifikus transzkripciós faktor szabályozza, amelyet minden szövetben hipoxia indukál (HIF-1). Ez az 1990-es évek elején felfedezett faktor az oxigén homeosztázis fő szabályozójaként működik, és ez az a mechanizmus, amellyel a szervezet a szöveti hipoxiára válaszul szabályozza a sejt oxigénszállításának mechanizmusáért felelős fehérjék expresszióját, azaz. szabályozza az adaptív sejtválaszokat a szöveti oxigénellátás változásaira.

Jelenleg több mint 60 közvetlen célgént azonosítottak számára. Mindegyik hozzájárul az oxigénszállítás (eritropoézis, angiogenezis), a metabolikus adaptáció (glükóztranszport, fokozott glikolitikus ATP termelés, iontranszport) és a sejtproliferáció javulásához. A HIF-1 által szabályozott termékek különböző funkcionális szinteken működnek. Ennek az aktiválásnak a végeredménye az O2 sejtbe való bejutásának növekedése.

A HIF-1 azonosítása és klónozása lehetővé tette annak megállapítását, hogy egy heterodimer redox-érzékeny fehérjéről van szó, amely két alegységből áll: az indukálhatóan expresszálódó oxigénérzékeny HIF-1b alegységből és a konstitutívan expresszálódó HIF-1c alegységből (aril szénhidrogén receptor nukleáris egység). transzlokátor). -- ARNT). Az arilkarbon receptorral (AHR) heterodimerizálva funkcionális dioxin receptort képez. A HIF-1b család más fehérjéi is ismertek: HIF-2b, HIF-3b. Mindegyik a bázikus fehérjék családjába tartozik, amelyek mindegyik alegység aminosav-terminális részében tartalmazzák a bázikus hélix-hurok-hélix (bHLH) domént, amely sokféle transzkripciós faktorra jellemző, és szükséges a dimerizációhoz és a kötődéshez. DNS.

A HIF-1b 826 aminosavból áll (120 kD), és két transzkripciós domént tartalmaz a C-terminális végén. Normoxikus körülmények között szintézise alacsony sebességgel megy végbe, és tartalma minimális, mivel a proteaszómák gyorsan ubikvitinálódnak és lebomlanak. Ez a folyamat a HIF-1b primer szerkezetének és specifikus oxigénfüggő degradációs doménjének (ODDD) a szövetekben elterjedt von Hippel Lindau (VHL) fehérjével való kölcsönhatásától függ, amely egy fehérjeként működő tumornövekedés-szuppresszor. ligáz..

Az ilyen szabályozás molekuláris alapja a két prolincsoport, a P402 és P564 O2-függő hidroxilezése, amelyek a HIF-1b szerkezetének részét képezik, a „prolil-hidroxiláz domén (PHD) fehérjéinek” nevezett három enzim egyike által. ”, vagy „HIF-1b-prolil-hidroxiláz”, amely a HIF-1b VHL fehérjéhez való kötődéséhez szükséges. A folyamat kötelező komponensei a β-ketoglutarát, a C-vitamin és a vas is. Ezzel együtt a C-terminális transzaktivációs doménben (C-TAD) az aszparagin-maradék hidroxilezése megy végbe, ami a HIF-1b transzkripciós aktivitásának elnyomásához vezet. Az ODDD-ben lévő prolin- és az aszparagin-maradék hidroxilezése után a HIF-1b a VHL-fehérjéhez kötődik, ami elérhetővé teszi a proteaszómális lebontás ezen alegységét.

Éles oxigénhiány esetén a prolilmaradékok oxigénfüggő hidroxilezési folyamata, amely a normoxiára jellemző, elnyomódik. Emiatt a VHL nem tud kötődni a HIF-1b-hez, proteaszómák általi lebontása korlátozott, ami lehetővé teszi felhalmozódását. Ezzel szemben a p300 és a CBP kötődhet a HIF-1b-hez, mivel ez a folyamat nem függ az aszparaginil-hidroxilezéstől. Ez biztosítja a HIF-1b aktiválódását, a sejtmagba való transzlokációját, a HIF-1b-vel való dimerizációt, ami konformációs változásokhoz vezet, egy transzkripciós aktív komplex (HRE) kialakulását, amely a HIF-1- széles körének aktiválódását váltja ki. dependens célgének és a védő adaptív fehérjék szintézise válaszként hipoxiára.

Az intracelluláris jelátvitel fenti mechanizmusai a sejtben a hipoxiához való alkalmazkodás során jelentkeznek. Abban az esetben, ha a diszadaptáció beáll, a ROS jelentős koncentrációja halmozódik fel a sejtben, és aktiválódnak annak apoptotikus halálának folyamatai.

Az előbbiek közé tartozik különösen a foszfatidil-szerin átvitele a külső membránrétegbe és a DNS fragmentációja a ROS és NO hatására. Ebben a membránban a foszfatidil-szerin általában csak a belső lipidrétegben van jelen. Ennek a foszfolipidnek az ilyen aszimmetrikus eloszlása ​​egy speciális transzport ATPáz hatásának köszönhető, amely a foszfatidil-szerint a plazmamembrán külső lipidrétegéből a belsőbe viszi át. Ezt az ATPázt vagy inaktiválja a foszfatidil-szerin oxidált formája, vagy egyszerűen "nem ismeri fel" az oxidált foszfolipidet. Ezért a foszfatidil-szerin ROS általi oxidációja a plazmamembrán külső rétegében való megjelenéséhez vezet. Úgy tűnik, van egy speciális receptor, amely észleli a foszfatidil-szerint a külső lipidrétegben. Feltételezhető, hogy ez a receptor a foszfatidil-szerin megkötésével apoptózis jelet küld a sejtbe.

A foszfatidil-szerin kulcsszerepet játszik egy bizonyos típusú leukocita által okozott úgynevezett kényszer apoptózisban. A sejtmembrán külső rétegében foszfatidil-szerint tartalmazó sejtet ezek a leukociták „felismernek”, és elindítják annak apoptózisát. A leukociták által használt egyik apoptogén mechanizmus az, hogy a leukociták elkezdenek perforint és granzimeket kiválasztani a célsejt közelében lévő intercelluláris térbe. A perforin lyukakat hoz létre a célsejt külső membránjában. A granzimek bejutnak a sejtbe, és apoptózist váltanak ki benne.

Egy másik módszer, amellyel a leukocita a célsejtet apoptózisba kényszeríti, hogy a leukocitákon kívül termelődő szuperoxiddal bombázza a plazmamembrán speciális transzmembrán légzőláncán keresztül. Ez a lánc oxidálja az intracelluláris NADPH-t, amelyből az elektronok átkerülnek a flavinba, majd egy speciális citokróm b-be, amelyet oxigénnel oxidálva szuperoxid szabadul fel a leukocitákon kívül. A szuperoxid és a belőle képződött egyéb ROS oxidálja a célsejt plazmamembrán foszfatidil-szerint, ezáltal fokozza az e foszfolipid által a sejtbe küldött apoptotikus jelet.

Ezenkívül a leukociták közé tartozik a tumor nekrózis faktor. A TNF a célsejt plazmamembránjának külső oldalán lévő receptorához kötődik, ami több párhuzamos útvonalat aktivál az apoptózis kiváltására. Az egyikben aktív kaszpáz-8 képződik a pro-kaszpáz-8-ból. A kaszpáz-8 egy proteáz, amely lehasítja a citoszolikus Bid fehérjét, és létrehozza annak aktív formáját, a tBid-et (csonkított Bid). A tBid megváltoztatja egy másik fehérje, a Bax konformációját, ami egy fehérje-áteresztő csatorna kialakulását idézi elő a mitokondriumok külső membránjában, ami a membránközi térből a citoszolba való kilépéshez vezet.

A ROS-függő apoptózis útjainak sokféleségét az ábra szemlélteti. 1. A valós kép minden valószínűség szerint még összetettebb, mivel a TNF-en kívül más extracelluláris apoptózis-induktorok (citokinek) is léteznek, amelyek mindegyike a saját receptorán keresztül hat. Ezen kívül vannak olyan anti-apoptotikus rendszerek, amelyek szemben állnak a pro-apoptotikus rendszerekkel. Ezek közé tartoznak a Bcl-2 típusú fehérjék, amelyek gátolják a Bax proapoptotikus aktivitását; a már említett kaszpáz inhibitorok (IAP); fehérje NFkB (nukleáris faktor kB), amelyet a TNF indukál. Az NFkB gének egy csoportját foglalja magában, amelyek között megtalálhatók azok, amelyek szuperoxid-diszmutázt és más antioxidáns és anti-apoptotikus fehérjéket kódolnak.

Mindezek a nehézségek azt a nyilvánvaló körülményt tükrözik, hogy egy sejt számára "az öngyilkosságra vonatkozó döntés" szélsőséges intézkedés, ha minden más lehetőséget kimerítettek a téves cselekedeteinek megakadályozására.

A fentieket figyelembe véve elképzelhetjük a következő események forgatókönyvét, amelyek célja a test védelme a mitokondriumok által generált ROS-tól. A mitokondriumokban képződő ROS pórusok megnyílását és ennek következtében citokróm C felszabadulását idézi elő a citoszolba, amely azonnal további antioxidáns mechanizmusokat, majd mitoptózist aktivál. Ha a mitokondriumok intracelluláris populációjának csak egy kis része kerül mitoptózisba, akkor a citokróm C és más mitokondriális proapoptotikus fehérjék koncentrációja a citoszolban nem éri el az apoptózis aktiválásához szükséges értéket. Ha egyre több mitokondrium válik ROS szupertermelővé és „nyílt királykővé”, ezek a koncentrációk megnőnek, és megindul a sok hibás mitokondriumot tartalmazó sejt apoptózisa. Ennek eredményeként a szövet megtisztul azoktól a sejtektől, amelyek mitokondriumai túl sok ROS-t termelnek.

Így beszélhetünk mitokondriális diszfunkcióról, mint a neurodegeneratív rendellenességek széles körének új patobiokémiai mechanizmusáról. Jelenleg kétféle mitokondriális diszfunkciót különböztetnek meg - elsődleges, veleszületett genetikai hiba eredményeként, és másodlagos, amelyek különböző tényezők hatására keletkeznek: hipoxia, ischaemia, oxidatív és nitrozatív stressz, valamint gyulladást elősegítő citokinek expressziója. A modern gyógyászatban egyre fontosabb helyet foglal el a sejtenergia-csere poliszisztémás zavarainak doktrínája, az úgynevezett mitokondriális patológia vagy mitokondriális diszfunkció.

A mitokondriális diszfunkciók a patológiák heterogén csoportja, amelyet a mitokondriumok genetikai, biokémiai és szerkezeti és funkcionális hibái okoznak, károsodott sejt- és szöveti légzéssel. A mitokondriális diszfunkció osztályozásának megvan a maga története. Az egyik első egy olyan rendszer volt, amely az anyagcsere biokémiai hibáin alapult. A klinikai szindrómák szerinti rendszerezés sem volt elég mély, ezek közül korábban a következőket különböztették meg:

• 1) kialakult mitokondriális természetű szindrómák;
• 2) feltehetően mitokondriális jellegű szindrómák;
• 3) a szindrómák a mitokondriális patológia következményei.

A mitokondriumok hibájával összefüggő betegség első említése 1962-re vonatkozik: R. Luft et al. egy olyan betegség esetét írta le, amelyben a vázizomzat mitokondriumaiban a légzés és a foszforiláció konjugációja megsértődött egy nem pajzsmirigy-túlműködésben szenvedő betegnél. A következő években a mitokondriális encephalomyopathiák klinikai, biokémiai és morfológiai vonatkozásait ismertették. Ennek az iránynak a kialakulásában fontos szerepet játszott a módosított Gomori festés alkalmazása, melynek segítségével a vázizmokban módosult mitokondriummal rendelkező rostok - az úgynevezett ragged-red fibers (RRF) - kimutathatók.

Később a mitokondriális genom és az mDNS vagy nukleáris DNS-mutációk felfedezésével lehetőség nyílt az elsődleges, veleszületett mitokondriális diszfunkció genetikai osztályozási elvének alkalmazására - először egyszerűsített, majd bonyolultabb formában. A mitokondriális patológia kulcsterülete az örökletes szindrómák, amelyek a mitokondriális fehérjékért felelős gének mutációin alapulnak (Kearns-Sayre szindrómák, MELAS, MERRF, Pearson, Barth stb.). A mitokondriális diszfunkciók számos klinikai tünetben nyilvánulnak meg. Ezek a mutációk tRNS-t, rRNS-t vagy szerkezeti géneket foglalhatnak magukban, és biokémiailag a teljes elektrontranszport-lánc hiányaként vagy az egyes enzimek hibájaként fejeződhetnek ki.

Az 1990-es évek során számos, klinikailag nagyon eltérő rendellenességet okozó mitokondriális hiba azonosítása zavarba hozta a klinikusokat a heterogén és összetett szindrómák diagnosztizálásával kapcsolatban, amelyeket a következő jellemzők jellemeznek:

• - vázizmok: alacsony terhelési tolerancia, hipotenzió, proximális myopathia, beleértve az arc- és garatizmokat, ophthalmoparesis, ptosis;
• - szív: szívritmuszavarok, hipertrófiás myocardiopathia;
• - CNS: látóideg atrófia, pigmentos retinopathia, myoclonus, demencia, stroke-szerű epizódok, mentális zavarok;
• - perifériás idegrendszer: axonális neuropátia, a gyomor-bél traktus motoros aktivitásának károsodása;
• -- endokrin rendszer: cukorbetegség, hypoparathyreosis, károsodott exokrin hasnyálmirigy-funkció, alacsony termet.

Mivel az elsődleges mitokondriális diszfunkció számos különböző tünetet mutató személyben nyilvánul meg, a klinikusok megpróbálták a leggyakoribb tünetkombinációk egyes csoportjait szindrómákká kombinálni:

• MELAS - Mitokondriális myopathia, encephalopathia, tejsavas acidózis és stroke-szerű epizódok (mitokondriális myopathia, encephalopathia, tejsavas acidózis, stroke-szerű epizódok).
• CPEO / PEO - External Ophtalmoplegia, Ophtalmoplegia plus szindróma (oculomotoros izmok károsodásával kapcsolatos oftalmoplegia, ophthalmoplegia plus szindróma).
• KSS - Kearns - Sayre-szindróma - retinopátia, proximális izomgyengeség, szívritmuszavar és ataxia (retinopátia, proximális izomgyengeség, aritmia, ataxia).
• · MERRF – rongyos vörös rostokhoz kapcsolódó myoklonus epilepszia.
• LHON – Leber Herditary Optic Neuropátia (a látóideg veleszületett neuropátiája).
• · Leig-szindróma – infantilis szubakut necrotizáló encephalopathia (infantilis szubakut necrotizáló encephalopathia).
• · NAPR – Neuropathia, Ataxia és Pigmentáris Retinopátia (neuropathia, ataxia és pigmentáris retinopátia).

A mitokondriális betegségek az örökletes betegségek heterogén csoportja, amelyeket a mitokondriumok szerkezeti, genetikai vagy biokémiai hibái okoznak, és az eukarióta szervezetek sejtjeinek energiafunkcióinak megzavarásához vezetnek. Emberben a mitokondriális betegségek elsősorban az izom- és idegrendszert érintik.

Általános információ

A mitokondriális betegségeket, mint különálló patológiát, a 20. század végén azonosították, miután felfedezték a mitokondriális fehérjék szintéziséért felelős gének mutációit.

A mitokondriális DNS-ben az 1960-as években felfedezett mutációkat és az ezen mutációk által okozott betegségeket jobban tanulmányozzák, mint a nukleáris-mitokondriális kölcsönhatások (nukleáris DNS-mutációk) okozta betegségeket.

A mai napig legalább 50, az orvostudomány által ismert betegség társul mitokondriális rendellenességekkel. Ezeknek a betegségeknek a prevalenciája 1:5000.

Fajták

A mitokondriumok egyedülálló sejtstruktúrák, amelyek saját DNS-sel rendelkeznek.

Sok kutató szerint a mitokondriumok az archaebaktériumok leszármazottai, amelyek endoszimbiontákká változtak (mikroorganizmusok, amelyek a "tulajdonos" testében élnek, és előnyösek neki). Az eukarióta sejtekbe való bejuttatás következtében a genom nagy részét fokozatosan elvesztették vagy átvitték az eukarióta gazdaszervezet sejtmagjába, és ezt figyelembe veszik az osztályozásnál. Figyelembe veszik egy hibás fehérje részvételét az oxidatív foszforiláció biokémiai reakcióiban is, ami lehetővé teszi az energia ATP formájában történő tárolását a mitokondriumokban.

Nincs egyetlen általánosan elfogadott osztályozás.

A mitokondriális betegségek általánosított modern osztályozása megkülönbözteti:

• A mitokondriális DNS mutációi által okozott betegségek. A hibákat okozhatják a fehérjék, tRNS-ek vagy rRNS-ek pontmutációi (általában anyai öröklődésűek), vagy szerkezeti átrendeződések – szórványos (szabálytalan) duplikációk és deléciók. Ezek elsődleges mitokondriális betegségek, amelyek közé tartoznak a kifejezett örökletes szindrómák - Kearns-Sayre-szindróma, Leber-szindróma, Pearson-szindróma, NAPR-szindróma, MERRF-szindróma stb.
• A nukleáris DNS hibái által okozott betegségek. A nukleáris mutációk megzavarhatják a mitokondriumok működését - oxidatív foszforiláció, az elektrontranszport lánc működése, szubsztrátok hasznosítása vagy szállítása. Ezenkívül a nukleáris DNS mutációi hibákat okoznak az enzimekben, amelyek szükségesek a ciklikus biokémiai folyamat biztosításához - a Krebs-ciklushoz, amely kulcsfontosságú lépés az összes oxigént használó sejt légzésében és a szervezetben a metabolikus útvonalak metszéspontja. Ebbe a csoportba tartoznak a gyomor-bélrendszeri mitokondriális betegségek, Luft-szindróma, Friedrich-ataxia, Alpers-szindróma, kötőszöveti betegségek, cukorbetegség stb.
• Betegségek, amelyek a nukleáris DNS rendellenességei és a mitokondriális DNS e rendellenességek által okozott másodlagos változásai következtében alakulnak ki. A másodlagos hibák a mitokondriális DNS szövetspecifikus deléciói vagy megkettőződései, valamint a mitokondriális DNS másolatainak számának csökkenése vagy hiánya a szövetekben. Ebbe a csoportba tartozik a májelégtelenség, a De Toni-Debre-Fanconi szindróma stb.

A fejlesztés okai

A mitokondriális betegségeket a sejt citoplazmájában - mitokondriumokban - található organellumok hibái okozzák. Ezeknek az organellumoknak a fő funkciója az energiatermelés a sejtmetabolizmus citoplazmába kerülő termékeiből, ami körülbelül 80 enzim részvétele miatt következik be. A felszabaduló energiát ATP molekulák formájában tárolják, majd mechanikai vagy bioelektromos energiává stb.

A mitokondriális betegségek okai az energiatermelés és -felhalmozás megsértése az egyik enzim hibája miatt. Először is, krónikus energiahiány esetén a leginkább energiafüggő szervek és szövetek szenvednek - a központi idegrendszer, a szívizom és a vázizmok, a máj, a vesék és az endokrin mirigyek. A krónikus energiahiány kóros elváltozásokat okoz ezekben a szervekben, és provokálja a mitokondriális betegségek kialakulását.

A mitokondriális betegségek etiológiájának megvannak a maga sajátosságai - a legtöbb mutáció a mitokondriumok génjeiben fordul elő, mivel ezekben az organellumokban intenzívek a redox folyamatok, és DNS-károsító szabad gyökök képződnek. A mitokondriális DNS-ben a károsodást javító mechanizmusok tökéletlenek, mivel nem védik a hisztonfehérjék. Ennek eredményeként a hibás gének 10-20-szor gyorsabban halmozódnak fel, mint a nukleáris DNS-ben.

A mutált gének a mitokondriumok osztódása során továbbadódnak, így akár egy sejtben is vannak különböző genomváltozatú organellumok (heteroplazma). Ha egy mitokondriális gént emberben mutálnak, a mutáns és a normál DNS bármilyen arányú keveréke figyelhető meg, ezért még ugyanazon mutáció jelenlétében is eltérő mértékben fejeződnek ki a mitokondriális betegségek emberben. A 10%-ban hibás mitokondriumok jelenléte nem jár kóros hatással.

Előfordulhat, hogy a mutáció hosszú ideig nem jelentkezik, mivel a normál mitokondriumok a kezdeti szakaszban kompenzálják a hibás mitokondriumok működésének elégtelenségét. Idővel felhalmozódnak a hibás organellumok, és megjelennek a betegség kóros jelei. Korai megnyilvánulás esetén a betegség lefolyása súlyosabb, a prognózis negatív lehet.

A mitokondriális gének csak az anyától terjednek, mivel az ezeket az organellumokat tartalmazó citoplazma jelen van a tojásban, és gyakorlatilag hiányzik a spermiumokban.

A mitokondriális betegségek, amelyeket a nukleáris DNS hibái okoznak, autoszomális recesszív, autoszomális domináns vagy X-hez kötött öröklődési minták útján terjednek.

Patogenezis

A mitokondriális genom eltér a sejtmag genetikai kódjától, és jobban hasonlít a baktériumokéhoz. Emberben a mitokondriális genomot egy kis, körkörös DNS-molekula másolatai képviselik (számuk 1 és 8 között van). Mindegyik mitokondriális kromoszóma a következőket kódolja:

• 13 fehérje, amely felelős az ATP szintéziséért;
• rRNS és tRNS, amelyek részt vesznek a mitokondriumok fehérjeszintézisében.

Körülbelül 70 mitokondriális fehérje gént kódolnak nukleáris DNS gének, amelyeknek köszönhetően a mitokondriális funkciók központosított szabályozása történik.

A mitokondriális betegségek patogenezise a mitokondriumokban előforduló folyamatokhoz kapcsolódik:

• Szubsztrátok (szerves ketosav piruvát, amely a glükóz anyagcsere végterméke és zsírsavak) szállításával. Karnitin-palmitoil-transzferáz és karnitin hatására fordul elő.
• A szubsztrátok oxidációjával, amely három enzim (piruvát-dehidrogenáz, lipoát-acetil-transzferáz és lipoamid-dehidrogenáz) hatására megy végbe. Az oxidációs folyamat eredményeként acetil-CoA képződik, amely részt vesz a Krebs-ciklusban.
• A trikarbonsav-ciklussal (Krebs-ciklus), amely nemcsak az energia-anyagcserében foglal el központi helyet, hanem köztes vegyületeket is szolgáltat aminosavak, szénhidrátok és egyéb vegyületek szintéziséhez. A ciklus lépéseinek fele oxidatív folyamat, amely energiát szabadít fel. Ez az energia redukált koenzimek (nem fehérje természetű molekulák) formájában halmozódik fel.
• oxidatív foszforilációval. A Krebs-ciklusban a piruvát teljes lebomlásának eredményeként a NAD és FAD koenzimek képződnek, amelyek részt vesznek az elektronok légzési elektrontranszport láncba (ETC) történő átvitelében. Az ETC-t a mitokondriális és a nukleáris genom szabályozza, és négy multienzim-komplex segítségével elektrontranszportot hajt végre. Az ötödik multienzim komplex (ATP-szintáz) katalizálja az ATP szintézisét.

A patológia előfordulhat mind a nukleáris DNS-génekben, mind a mitokondriális gének mutációiban.

Tünetek

A mitokondriális betegségeket a tünetek jelentős változatossága jellemzi, mivel különböző szervek és rendszerek vesznek részt a kóros folyamatban.

Az ideg- és izomrendszer a leginkább energiafüggő, ezért elsősorban ők szenvednek energiahiánytól.

Az izomrendszer károsodásának tünetei a következők:

• izomgyengeség következtében a motoros funkciók ellátására való képesség csökkenése vagy elvesztése (miopátiás szindróma);
• hipotenzió;
• fájdalom és fájdalmas izomgörcsök (görcsök).

Gyermekeknél a mitokondriális betegségek fejfájásban, hányásban és edzés utáni izomgyengeségben nyilvánulnak meg.

Az idegrendszer károsodása a következőkben nyilvánul meg:

• késleltetett pszichomotoros fejlődés;
• a korábban megszerzett készségek elvesztése;
• rohamok jelenléte;
• az apnoe időszakos előfordulása és;
• ismételt kóma és a szervezet sav-bázis egyensúlyának megváltozása (acidózis);
• járászavarok.

A serdülőknél fejfájás, perifériás neuropátia (zsibbadás, érzéketlenség, bénulás stb.), stroke-szerű epizódok, kóros akaratlan mozgások, szédülés jelentkezik.

A mitokondriális betegségeket az érzékszervek károsodása is jellemzi, amely a következőkben nyilvánul meg:

• a látóidegek sorvadása;
• ptosis és külső ophthalmoplegia;
• szürkehályog, a szaruhártya elhomályosodása, pigmentált retina degeneráció;
• látómező hiba, amelyet serdülőknél figyelnek meg;
• halláscsökkenés vagy érzékszervi süketség.

A mitokondriális betegségek jelei a belső szervek elváltozásai is:

• kardiomiopátia és szívblokk;
• a máj kóros megnagyobbodása, funkcióinak megsértése, májelégtelenség;
• a proximális vesetubulusok elváltozásai, amelyeket a glükóz, aminosavak és foszfátok fokozott kiválasztódása kísér;
• hányás, hasnyálmirigy-működési zavar, hasmenés, cöliákia.

Létezik még macrocytás vérszegénység, amelyben a vörösvértestek átlagos mérete megnövekszik, és pancitopénia, amelyet minden típusú vérsejt számának csökkenése jellemez.

Az endokrin rendszer veresége a következőkkel jár:

• növekedési késleltetés és a szexuális fejlődés megsértése;
• hipoglikémia és cukorbetegség;
• hipotalamusz-hipofízis szindróma GH-hiánnyal;
• pajzsmirigy diszfunkció;
• pajzsmirigy alulműködés, károsodott foszfor és kalcium anyagcsere, és.

Diagnosztika

A mitokondriális betegségek diagnózisa a következőkön alapul:

• Anamnézis tanulmány. Mivel a mitokondriális betegség minden tünete nem specifikus, a diagnózist három vagy több tünet kombinációja javasolja.
• Fizikális vizsgálat, amely állóképességi és erőpróbákat foglal magában.
• Neurológiai vizsgálat, beleértve a látás, a reflexek, a beszéd és a kognitív képességek tesztelését.
• Speciális minták, amelyek magukban foglalják a leginkább informatív tesztet - izombiopsziát, valamint foszfor mágneses rezonancia spektroszkópiát és egyéb nem invazív módszereket.
• CT és MRI, amelyek kimutathatják az agykárosodás jeleit.
• DNS-diagnosztika, amely lehetővé teszi a mitokondriális betegségek azonosítását. A korábban le nem írt mutációkat közvetlen mtDNS szekvenálással mutatják ki.

Kezelés

A mitokondriális betegségek hatékony kezelését aktívan fejlesztik. Figyelmet fordítanak:

• Az energiaanyagcsere hatékonyságának növelése tiamin, riboflavin, nikotinamid, koenzim Q10 (jó eredményt mutat MELAS szindrómában), C-vitamin, citokróm C stb. segítségével.
• A mitokondriális membránok szabad gyökök általi károsodásának megelőzése, amelyhez a-liponsavat és E-vitamint (antioxidánsok), valamint membránvédőket (citikolin, metionin stb.) használnak.

A kezelés magában foglalja a kreatin-monohidrátot, mint alternatív energiaforrást, a tejsav csökkentését és a testmozgást.

nyomtatott változat