A hosszú távú hosszúhullámú ultraibolya terápia és a PUVA-terápia hatásának összehasonlító értékelése a pikkelysömörben szenvedő betegek citokinprofiljára. A PKG-t, valamint a munkavállalói szakmák és az alkalmazottak PKG-be történő besorolásának kritériumait az Egészségügyi és Szociális Fejlesztési Minisztérium hagyja jóvá () Szakmai

A szakmai képesítési csoportok (PCG) fogalmának meghatározását, céljait és célkitűzéseit az Orosz Föderáció Munka Törvénykönyvének 144. cikke tartalmazza. A PKG az egyes termelési területekhez kapcsolódó pozíciók és szakmák összessége. A teljesítéshez figyelembe veszik a szakképzés követelményeit bizonyos funkciókatés feladatait, valamint az intézményben foglalkoztatottak képzettségi fokát. A rendszert az önkormányzati és állami jelentőségű vállalkozások bérszervezésének kialakításában alkalmazzák. A munkaügyi jogszabályok olyan fogalmat is tartalmaznak, mint a szakképesítési csoportok alapbére, azaz egy személy kezdeti bérkulcsa, figyelembe véve a PCG által megállapított mutatókat. Kiadásunkban megvizsgáljuk, mit jelentenek ezek a fogalmak, hatókörüket, valamint a célokat és célkitűzéseket.

A PKG száma a vállalkozás sajátosságaitól függ, nagyon sokféle lehet. Mint már említettük, a szakképesítési csoportokat a szakképzés követelményeitől és a termelésben foglalkoztatott munkavállalók képzettségi fokától függően ágakra osztják. Ennek megfelelően ezeknek a méréseknek a figyelembevételével mindegyikre megállapítják a bérek összegét. A különbség a legkisebb és legmagasabb érték A bérekhez viszonyított PKG-nek elegendőnek kell lennie ahhoz, hogy ösztönözze az alkalmazottakat ilyen vagy olyan összetett munkaköri feladatok elvégzésére, míg a fizetések nagy differenciálása elfogadhatatlan.

A szakképesítési csoportokra vonatkozó, helyesen feltüntetett fizetések jelentősen csökkentik, vagy teljesen megszüntetik a bónuszok, pótlékok és pótlékok összegét. Ennek oka néhány tényező. Ez:

1. A munkavállalók minőségi munkavégzésére való ösztönzése és ösztönzése gyakran prémiumok, pótlékok és juttatások kifizetésével történik. Mindezek a mutatók azonban figyelembe vehetőek a PCG-rendszer keretében kialakított alapkamat nagyságának meghatározásakor a különböző típusú munkaerő javadalmazásával kapcsolatban.
2. A kereset nagyságának meghatározására javasolt rendszerezési modellben a béralap teljes egészében nyomtalanul felosztásra kerül az egyes PCG-k között. Ennek megfelelően az egyéb pénzjutalom kiszámítására és kifizetésére nem lesz forrás.

A program fő célja a béralap meghatározásának megszervezésének egyszerűsítése, mivel az egyéb pénzbeli jutalmak várhatóan teljes mértékben ki vannak zárva. A bérfinanszírozás számítási mechanizmusa észrevehető mértékben leegyszerűsödött, ami érthetőbbé és hozzáférhetőbbé teszi azt a munkavállalók minden kategóriája számára.

Alakítási eljárás

A szakképesítési csoportok hatósági alapbéreit az önkormányzati vagy állami jelentőségű szervezet termelési tevékenységének típusától, valamint a PKG-hez történő beosztási tényezőktől függően állapítják meg. Az alapítás rendjét az Orosz Föderáció Egészségügyi és Szociális Fejlesztési Minisztériumának 2007. augusztus 6-án kelt 525. számú rendelete, valamint az Orosz Föderáció Munka Törvénykönyve (144. cikk) hagyta jóvá.

A jogszabály szakképesítési csoportokat hagy jóvá iparági beosztásra, figyelembe véve az állami vagy önkormányzati intézmények gazdasági tevékenységét.

1. számú táblázat. Jóváhagyó dokumentumok szakmai csoportok minősítési jellemzők szerint, a cégek gazdasági tevékenységének sajátosságait figyelembe véve.

A jóváhagyott PKG-k szerinti valamennyi pozíciót és szakmát a képzettség foka szerint osztják el, figyelembe véve a szakmai területen szerzett készségek, képességek és ismeretek mennyiségét, valamint az adott munkaterületen szerzett tapasztalatokat.

Az Egészségügyi és Szociális Fejlesztési Minisztérium rendeletei a fenti táblázatban felsorolt ​​PCG-k mellett szakképesítési csoportot hagytak jóvá: az egész iparágra kiterjedő munkavállalói, vezetői és szakemberi pozíciókat (247n. számú rendelet), valamint iparági szintű beosztásokat. munkacsoport pozíciói (248n. számú végzés). E rendeletek szerint a PKG-k nincsenek meghatározott tevékenységi területhez kötve.

PCG alapbérek

BAN BEN Munka Törvénykönyve Az Orosz Föderációban létezik egy olyan dolog, mint a PCG alapbére, amely az állami vagy önkormányzati intézményekben dolgozó munkavállalók megfelelő képesítési kategóriájának minimálbérének mértéke.

Az alapbér összetétele nem tartalmazza a kompenzációs, szociális vagy bónusz jellegű kifizetéseket, a számítás alapja az adott időszakra jóváhagyott minimálbér. Az Orosz Föderáció Munka Törvénykönyvének 144. cikke szerint az alapkamatokat az Orosz Föderáció kormánya határozza meg, és a vállalkozás vezetése nem jogosult alábecsülni a megállapított méretüket.

Szakmai alkalmassági kategóriák

A felvételnél fontos szempont a munkavállaló szakmai alkalmassága, és mint tudjuk, a megfelelő szakember bérezésénél minősítő csoport ez a mutató az egyik legfontosabb. Megjegyezzük azonban, hogy a szakmai alkalmasság kategóriáját két szempontból vizsgáljuk:

1. Minősítés.
2. Orvosi.

A fizetés kiszámításához figyelembe veszik a képesítési kategóriát, amely a munkavállaló tudásának, készségeinek és képességeinek mennyiségét, valamint egy adott foglalkoztatási területen szerzett tapasztalatát jelenti. Ettől a mutatótól függ a hivatalos fizetése.

A munkaviszony során a munkáltató szakmai kiválasztást végez, ez gyakori esetben tesztelés. De az ellenőrzést elvégezheti a vezető és a már felvett alkalmazottak vonatkozásában, hogy megerősítse a képesítésüket.

A képzettségi szint négy kategóriába sorolható, a tesztelés eredménye alapján a munkáltató megfelelő döntést hoz.

Ami az egészségügyi szakmai alkalmasságot illeti, a munkáltatónak az Orosz Föderáció Munka Törvénykönyvének 213. cikkét kell követnie, amely a munkavállalók bizonyos kategóriáit kötelezi a kötelező előzetes és időszakos vizsgálatra. orvosi vizsgálatok. A szakmai alkalmasság orvosi igazolása nélkül a munkavállaló hatósági feladatokat nem végezhet.

Ya.A. RASSKAZOV, N.N. KONDRATIEVA, A.L. BAKULEV

Szaratovi Állami Orvostudományi Egyetem. AZ ÉS. Razumovskij

Raszszkazov Jaroszlav Alekszandrovics

PhD hallgató, Bőr- és Nemibetegségek Tanszék

413021, Engels, st. Leningradskaya, d. 5, apt. 357, tel. 8-917-203-13-23, e-mail:

A távoli hosszúhullámú ultraibolya terápia módszerének hatékonyságának laboratóriumi kritériumai (UVA-1) a psoriasisos betegek komplex kezelésében. A dermatosis progressziójának szakaszában 70, a pikkelysömör közepes és súlyos formáiban szenvedő beteget figyeltek meg. A laboratóriumi értékeléshez számos citokinprofil mutatót használtak, különösenIL-1β; γ-INF; IL-17; IL-10. A fototerápiás eljárások eredményeként nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a pikkelysömör kezelésének ezen módszereinek a betegek citokinprofiljának paramétereire gyakorolt ​​hatásában.

Kulcsszavak:pikkelysömör,UVA-terápia,PUVAterápia, citokinek.

Y.A. RASSKAZOV, N. N. KONDRATYEVA, A.L. BAKULEV

Szaratovi Állami Orvostudományi Egyetem, amelyet V.I. Razumovskij

A hosszú hullámhosszú ultraibolya terápia és a PUVA-terápia hatásának összehasonlító értékelése a pikkelysömörben szenvedő betegek citokinprofiljára

A hosszú hullámhosszú ultraibolya terápia módszer alkalmazásának hatékonyságának laboratóriumi kritériumai

(UVA-1) a pikkelysömörben szenvedő betegek kezelésében. 70, közepesen súlyos vagy súlyos pikkelysömörben szenvedő beteget figyeltünk meg a dermatosis progressziójának fázisában. Számos indikátor laboratóriumi értékeléséhez a citokinprofilt használják, különösen a következők: IL-1β ; γ -INF; IL-17; IL-10. A fototerápiás kezelések eredményeként statisztikailag szignifikáns különbségek mutatkoztak ezeknek a terápiáknak a pikkelysömör indikátoraira gyakorolt ​​hatásában, a betegek citokinprofilját nem kapták meg.

kulcsszavak:pikkelysömör, UVA-terápia, PUVA-terápia, citokinek.

A pikkelysömör (psoriasis) egy multifaktoriális természetű, szisztémás immunrendszeri betegség, amely domináns szerepet játszik a genetikai faktorokban, amelyet a keratinociták felgyorsult proliferációja, differenciálódásuk megsértése, a dermisben és az ízületi membránokban fellépő immunreakciók, a gyulladáscsökkentő és a pro-egyensúly felborulása jellemez. -gyulladásos citokinek, valamint a mozgásszervi rendszer és a belső szervek gyakori elváltozásai. Jelenleg a pikkelysömör még mindig a modern bőrgyógyászat egyik legnehezebb problémája - a bolygó teljes lakosságának 2-4% -a (130 millió ember) beteg, és részesedése az összes bőrbetegség szerkezetében akár 30%. A modern kutatók megemlítik ennek a dermatózisnak a gyakoriságának növekedését, a súlyos, terápiára nehézkes, rokkant formák számának növekedését. A legtöbb esetben a dermatosis a betegek életének veszélyeztetése nélkül jelentősen rontja az életminőséget, csökkenti a munkaképességet és közösségi munka a betegek szociálpszichológiai problémák okozói, a társadalmi alkalmazkodás és az önelszigetelődés oka, a szociálpszichológiai komfort megváltozása, amely meghatározza a probléma nemcsak orvosi, hanem társadalmi jelentőségét is.

A pikkelysömör immunpatogenezisének vizsgálata jelenleg nem lehetséges a szabályozó polipeptidek - citokinek - rendszerének tanulmányozása nélkül. Az immunválasz kialakulásában kulcsfontosságú a pro- és gyulladásgátló citokinek differenciálódása és egyensúlya, mint a betegek szervezetében zajló immunpatológiai folyamatok aktiválódásának vagy elnyomásának szabályozói. Ebben a tekintetben a citokinrendszer egyensúlyi jellemzőinek meghatározása pikkelysömörben szenvedő betegeknél az egyik irány lehet, amely nemcsak az immunológiai rendellenességek megítélését teszi lehetővé, hanem a későbbiekben a dermatosis kezelési módszereinek javítását és egyénre szabását is lehetővé teszi, esetleg a kialakuló patológia molekuláris, még funkcionálisan kompenzált szintjében bekövetkezett változások azonosítására.

A távoli hosszúhullámú UV-terápia alkalmazásának módszerét az 1990-es évek elején javasolták, amikor R. Mang és J. Krutmann elsőként alkalmaztak ultraibolya sugárzást az UVA-1 tartományban (hullámhossz 340-400 nm) és hatékonyságot mutattak. ez a módszer. Az általános UVA tartományhoz (320-400nm) képest az UVA-1 sugárzás mélyebben behatol a bőrbe. A PUVA terápiával ellentétben az UVA-1 nem igényel fényérzékenyítő szerek használatát, kevesebb mellékhatások mint például: hányinger, hányás, égő érzés, viszketés, bőrpír, bullosus kiütés. A rendelkezésre álló irodalmi forrásokban nincs információ a hosszú távú, hosszú hullámú ultraibolya terápia alkalmazásáról pikkelysömörben szenvedő betegeknél.

cél A vizsgálat célja a terápia hatékonyságának értékelése volt közepesen súlyos és súlyos pikkelysömörben szenvedő betegeknél, akik hosszú hatótávolságú, hosszú hullámú UVA-1 terápiát alkalmaznak.

Anyag és módszerek

70 pikkelysömörben szenvedő beteget kezeltek, köztük 45 férfit (64,3%) és 25 nőt (35,7%). A hosszúhullámú ultraibolya terápiában részesült alanyok fő csoportja 40 főből állt, akik a pikkelysömör közepesen súlyos és súlyos formáiban szenvedtek, 18-60 évesek, súlyos szomatikus vagy fertőző patológia nélkül. Összehasonlító csoportként 30 olyan pikkelysömörben szenvedőt figyeltek meg, akik hagyományos terápiát kaptak PUVA-kezeléssel kombinálva, ami koruk, időtartamuk és a betegség formája tekintetében összehasonlítható a főcsoporttal. Minden beteg a pszoriázisos folyamat progressziójának szakaszában volt. A kontrollcsoport 30 egészséges egyénből állt.

A hosszú hullámú ultraibolya terápiát (UVA-1) WaldmannUV-7001K fotokabinnal (HerbertWaldmannGmbH&Co, Németország) és F85/100W-TL10R lámpákkal végezték, amelyek UVA-1 spektrumú sugárzást (ƛ=340-400 nm) és emissziót hoznak létre. maximum ƛ= 370 nm-nél. Az eljárásokat hetente 5 alkalommal végeztük, 5 J/cm2 dózissal kezdve, fokozatosan 1-2 J/cm2-rel növelve a maximális egyszeri 12 J/cm2 sugárdózis eléréséig, míg a kúra dózisa igen. legfeljebb 156 J/cm².

A PUVA terápiát Waldmann UV 7002K univerzális ultraibolya kabinban végezték (Németország, 2010). Az eljárásokat hetente 4 alkalommal végzett besugárzási módszerrel végeztük, az UVA dózis fokozatos, 0,5 J/cm 2 -rel növelésével, szisztémás (orális) oxoralen fényérzékenyítő (GerothFormacoytica GmbH, Ausztria, lajstromszám: LS) ​​alkalmazásával. -00114205, 2006.01.19.). Az ultraibolya sugárzás kezdeti dózisa 0,1-0,5 J/cm² volt, majd a dózis 0,25-0,5 J/cm²-es növelése a 7,5 J/cm² maximális sugárdózis eléréséig.

A vizsgált citokinek - IL-1β, IL-10, IL-17 és γ-IFN vérszérumban való meghatározásához enzimkapcsolt immunszorbens assay módszert alkalmaztunk.

A vizsgálathoz kész "ELISA-BEST" diagnosztikai készleteket használtak.

A kapott adatok statisztikai feldolgozása a Med_Stat© szoftvercsomaggal (8.0-s verzió) IBMPC-kompatibilis számítógépekhez készült.

Paraméteres (általánosan elfogadott Student-féle t-próba; páros korrelációs együttható a különböző mutatók között; páros t-próba) és nemparametrikus (Spearman-féle rangkorrelációs együttható) matematikai teszteket alkalmaztunk.

Az eredmények grafikus megjelenítéséhez a "Microsoft ExcelXP™" programot használtuk.

Eredmények és megvitatása

Az elvégzett vizsgálatok kimutatták a pro- és gyulladásgátló citokinek koncentrációjának kifejezett változását, valamint lehetővé tették a megváltozott citokinprofil szerepének bizonyítását a pikkelysömör immunológiai rendellenességeinek kialakulásában és fenntartásában. Közvetlen összefüggéseket állapítottunk meg a dermatosis lefolyásának jellegére vonatkozóan, a citokin-kaszkád vizsgált paramétereinek szintjének ingadozásával összhangban a pikkelysömörben szenvedő betegek szervezetében. A vizsgált citokinek fototerápia előtti szintjét jelző adatokat a betegek vérében, a pikkelysömör klinikai formájától függően, az 1. táblázat tartalmazza.

Asztal 1.

A vizsgált citokinek abszolút koncentrációja a perifériás vérben, a vizsgálatban részt vevő betegeknél, pkg/ml

A vizsgálat során nyert adatok elemzése során felhívjuk a figyelmet arra, hogy az exudatív és seborrhoeás pikkelysömörben szenvedő betegek csoportjaiban a vizsgált citokinprofil indikátorok abszolút koncentrációi meghaladták a vulgáris és palmoplantáris formákkal rendelkező csoportokban kapott értékeket. Valószínűleg ez a megfigyelés lehetővé teszi számunkra, hogy megítéljük a vizsgált citokinek koncentrációjának növekedését, a hiperproliferációs és exudációs folyamatok súlyosbodásával.

A fotokezelés eredményeként a proinflammatorikus citokin - gamma-interferon - szintje a pikkelysömörben szenvedő betegek csoportjaiban 56,08±4,88 pg/ml, a PUVA-kezelésben részesülőkben 53,75±4,16 pg/ml volt. A pikkelysömörben szenvedő betegek vérszérumában a gamma-interferon tartalmának változására vonatkozó adatokat különböző terápiák hatására a 2. táblázat tartalmazza.

2. táblázat.

Interferon-gamma koncentráció terápia előtt és után, pkg/ml

p1 - ​​a mutatók különbségeinek megbízhatósága a kezelés előtt és után;

p2 - az indikátorok különbségeinek jelentősége a kezelés után mindkét csoportban

A kezelés hatására mindegyik csoportban statisztikailag szignifikáns szintcsökkenés (p<0,05).

A Student-féle t-teszt segítségével azt találtuk, hogy a PUVA-terápiában és UVA-1-kezelésben részesült vizsgálati betegek perifériás vérében a szérum interferon gamma koncentrációjának csökkenésében elhanyagolható különbség (p<0,05).

A kapott adatok azt mutatják, hogy a hosszú hatótávolságú, hosszúhullámú ultraibolya terápia egyértelműen pozitív hatással van a pikkelysömörben szenvedő betegek perifériás vérének gamma-interferon tartalmának dinamikájára, ami ebben a mutatóban mennyiségileg összehasonlítható a jelenleg széles körben alkalmazott fotokemoterápia hatékonyságával. fényérzékenyítő gyógyszerek belső alkalmazása.

A betegek PUVA és UVA-1 módszerekkel történő kezelése után statisztikailag szignifikáns csökkenést észleltek az interleukin-1béta koncentráció értékeiben a terápia megkezdése előtti értékekhez képest (p.<0,05).

Az IL-1béta kezelés előtti és utáni koncentrációjára vonatkozó adatokat a 3. táblázat tartalmazza.

3. táblázat

Az IL-1 béta koncentráció szintje betegekben a terápia előtt és után, pkg/ml

Megjegyzések: a számláló a kezelés előtti mutatókat jelöli, a nevező - a kezelés után;

Megállapítást nyert, hogy az IL-1β béta különbségei a kezelést követően a betegek fő és kontrollcsoportjában matematikailag megkülönböztethetetlenek (p>0,05; t=1,003), ami viszont a vizsgált alkalmazásának hasonló, meglehetősen összehasonlítható hatását jelzi. és a hagyományos fototerápiás pikkelysömör módszerei az IL-1β koncentrációjára a betegek vérszérumában. A kapott eredmények a hosszúhullámú ultraibolya UVA-1 terápia módszerének hatékony terápiás hatását jelzik, megnövelt IL-1β-tartalommal a pikkelysömörben szenvedő betegek perifériás vérében.

A különböző terápiás csoportokba tartozó betegek IL-10 koncentrációjának változásaira vonatkozó adatokat a 4. táblázat tartalmazza. A PUVA-terápia után a betegek kontrollcsoportjába tartozó betegekben az IL-10 szintje szignifikánsan csökkent, ami statisztikailag szignifikánsan eltért ennek a citokinnek a koncentrációja a terápia előtt (p<0,05). В группе исследования UVA-1-терапии среднее значение концентрации IL-10 после проведенного лечения, также достоверно отличалось от первоначальных значений (р<0,05). Отметим, что математически достоверного различия в результатах, полученных после проведения UVA-1-терапии и PUVA-терапии, нами выявлено не было (р>0,05), amely lehetővé teszi ezen kezelések egyenértékű hatásának megállapítását a vizsgálatban részt vevő betegek vérszérumának IL-10 szintjére.

4. táblázat

KoncentrációIL-10 pikkelysömörben szenvedő betegeknél a terápia előtt és után, pkg/ml

Megjegyzések: a számláló a kezelés előtti mutatókat jelöli, a nevező - a kezelés után;

p1 - ​​a mutatók különbségeinek megbízhatósága a kezelés előtt és után;

p2 - a mutatók különbségeinek megbízhatósága a kezelés után mindkét csoportban

Az IL-17 koncentrációjának dinamikájára vonatkozó adatokat a vizsgálat során az 5. táblázat mutatja be.

5. táblázat

KoncentrációIL-17 pikkelysömörben szenvedő betegeknél a terápia előtt és után, pkg/ml

Megjegyzések: a számláló a kezelés előtti mutatókat jelöli, a nevező - a kezelés után;

p1 - ​​a mutatók különbségeinek megbízhatósága a kezelés előtt és után;

p2 - a mutatók különbségeinek megbízhatósága a kezelés után mindkét csoportban

Szignifikáns, matematikailag igazolt IL-17 szint csökkenést értek el a terápia fő- és kontrollmódszereinek alkalmazása következtében (p<0,05). Однако, отмечено достоверное различие показателей после лечения в исследуемых группах. Среднее значение концентрации IL-17 в результате проведенной PUVA-терапии составило 2,33±0,17 пкг/мл, и статистически достоверно было ниже абсолютной концентрации изучаемого цитокина, зафиксированной после лечения в группе UVA-1, - 3,22±0,27 пкг/мл (р<0,05).

Következtetések:

A hosszú hullámú ultraibolya UVA-1 terápia a bőrfolyamat progressziójának stádiumában mérsékelt és súlyos pikkelysömörben szenvedő betegek komplex kezelésének részeként kifejezett jótékony hatással van az ebben a dermatózisban szenvedő egyének számos citokin profil mutatójára, hatékonysága megegyezik a hagyományosan alkalmazott PUVA terápiával.

IRODALOM

1. Khobeish M. M., Moshkalova I. A., Sokolovsky E. V. Psoriasis. Modern kezelési módszerek // A könyvben. Buborékos dermatózisok. Pikkelysömör. Modern kezelési módszerek. - Szentpétervár: "SOTIS" kiadó, 1999. - S. 70-134.

2. Molochkov V. A., Badokin V. V. Psoriasis and psoriatic arthritis // Tudományos publikációk partnersége KMK. - 2007. - S. 133-145.

3. Katsambas A. D., Lotti T. M. Psoriasis // European Guide to the Treatment of Dermatological Diseases. - 2008. - S. 392-406.

4. Avdienko I. N., Kubanov A. A. A hosszú távú hosszúhullámú ultraibolya terápia hatékonysága atópiás dermatitisben szenvedő betegeknél // Bőrgyógyászati ​​és Venereológiai Értesítő. - 2009. - 3. sz. - S. 61-64.

5. Znamenskaya L. F., Volnukhin V. A., Yakovleva S. V. et al. Modern terápia módszerei pikkelysömörben szenvedő betegek számára // Bőrgyógyászati ​​és venereológiai közlemény. - 2011. - 1. szám - S. 11-14.

6. Sobell J. M., Hallas S. J. A pikkelysömör szisztémás terápiái: jelenlegi és újonnan kialakuló terápiák megértése // SeminCutan. Med. Surg. - 2003. - 1. évf. 22. - 3. sz. - P. 187-195.

7. Kapp A. A citokinek szerepe a pikkelysömör patogenezisében // Hautarzt. - 1993. - 1. évf. 44. - 4. sz. - P. 201-207.

8. Beani J. C. Fényterápia felírása pikkelysömörben // Rev. Prat. - 2004. - 20. évf. 54. - 1. sz. - P. 143-147.

9. Dawe R. S., Cameron H., Yule S., Man I. Randomized kontrollált vizsgálat a keskeny sávú ultraibolya B vs bath-psoralen plus ultraibolya A fotokemoterápiáról // Br. J. Dermatol. - 2003. - 20. évf. 148. - 6. sz. - P. 1094-1204.

A találmány gyógyszerre vonatkozik, különösen gyermekkori fertőző betegségekre. A beteg perifériás vérében a betegség 1-6. és 10-15. napján meghatározzuk az interleukin-10 koncentrációját. Súlyos agyhártyagyulladásban az IL-10 koncentrációja az 1-6. napon 4,24-4,58 pg/ml, a 10-15. napon 4,94-5,56 pg/ml-re emelkedik. Enyhe és közepesen súlyos meningococcus okozta meningitisben az IL-10 koncentrációja az 1-6. napon 7,21-7,75 pg/ml, a 10-15. napon 3,76-4,5 pg/ml-re csökken. Enyhe és közepesen súlyos vírusos meningitisben az IL-10 koncentrációja az 1-6. napon 3,61-3,89 pg / ml, a 10-15. napon pedig nem több, mint 4,25-4,81 pg / ml. A módszer alkalmazása lehetővé teszi a meningococcus és vírusos agyhártyagyulladás súlyosságának értékelésének pontosságát gyermekeknél, és ennek eredményeként kezelésük hatékonyságát. 3 lap.

A találmány gyógyászatra, különösen gyermekkori fertőző betegségekre vonatkozik, és gyermekeknél meningococcus és vírusos agyhártyagyulladás kezelésére alkalmazható.

Az idegrendszer általános patológiájának szerkezetében a fertőző betegségek aránya körülbelül 40%. A regisztrált vírusos agyhártyagyulladások és agyvelőgyulladások száma évente növekszik, az esetek 75%-a gyermekek (Yu.V. Lobzin et al., 2001). Az agyhártyagyulladás új kórokozóinak megjelenése szükségessé teszi azok korai etiológiai értelmezését, a lefolyás jellemzőinek azonosítását és a betegség kimenetelének előrejelzését.

A probléma sürgősségét meghatározza a betegség gyakori súlyos és komplikált lefolyása, egyes nosológiai formák magas mortalitása, a bakteriális agyhártyagyulladás fő kórokozóinak növekvő rezisztenciája a leggyakoribb antibiotikumokkal szemben, valamint a hatékony vírusellenes szerek hiánya. Az aktívan alkalmazott antibiotikum-terápia, valamint a vírusellenes gyógyszerek alkalmazására tett kísérletek ellenére gyakran megfigyelhető az agyhártyagyulladás kedvezőtlen lefolyása. További, 2 vagy több évig tartó orvosi megfigyeléssel a gyermekek legfeljebb 38-40%-a tekinthető gyakorlatilag egészségesnek (Skripchenko N.V. et al., 2000). A hosszú távú káros hatások cerebroastheniás, hipertóniás-hidrocephaliás szindrómák, neurotikus állapotok, hypothalamus diszfunkció, gócos mikrotünetek, epilepszia és egyéb megnyilvánulások kialakulásával járnak.

A különösen vírusos agyhártyagyulladás súlyosságának értékelésére vonatkozó egyértelmű kritériumok hiánya, ahol a CSF-értékek leggyakrabban kissé megváltoznak, nem megfelelő terápia kijelöléséhez vagy a kezelés korai befejezéséhez vezet. A gyermekek a korai lábadozás időszakában, adataink szerint megváltozott immunológiai paraméterekkel kerülnek haza.

Az agyhártyagyulladás lefolyásának súlyosságának felmérésének leggyakoribb módja a cerebrospinális folyadék vizsgálata a citózis, a pleocytosis, a fehérjekoncentráció, a glükóz és a kloridok meghatározásával ("Akut neuroinfekciók gyermekeknél" Szerk.: Zinchenko A.P. - Moszkva, Medicine, 1986 , 45. o.).

Az orvostudomány gyakorlatából ismert az agyhártyagyulladás lefolyásának súlyosságának felmérésére szolgáló módszer (Iova AS "Ultrasonography in neuropediatrics". - M .: Medicine, 1997 p. 215), amely a szonográfiai paraméterek változásának kiszámításán alapul. CSF hipertónia.

Ismert módszer a CSF viszkozitásának értékelésére (METHOD FOR DIAGNOSING PATHOLOGICAL CHANGES IN THE BRAIN AND SPINAL CORD./ Alexandrov Yu.A., Larionov S.N., Sedykh N.V., Onysko O.V. - RF Patent No. in súlyos gyulladásos betegségek.

A CSF-centrifugát ismert frakcionálási módszere (MÓDSZER A BAKTERIÁLIS PURULENTUS AMENINGITIS KIALAKULÁSÁNAK ÉS KIVITELÉNEK ELŐREJELZÉSÉRE GYERMEKEKNÉL./ Alekseeva L.A., Sorokina M.N., Karasev V.V. - RF szabadalom 2141668 számú koncentrációértékekkel) fertőző elváltozásokban diagnosztikai értékkel rendelkező nagy és alacsony molekulatömegű komponensek.

A meningococcus és vírusos agyhártyagyulladás lefolyásának súlyosságának felmérésére szolgáló ismert módszereknek a következő hátrányai vannak:

Ismételt lumbálpunkció szükséges, ami kisgyermekeknél nem kívánatos, és általános érzéstelenítést igényel.

A citózis, a pleocytosis és a CSF-glükóz mutatói az alacsony prognosztikai érték miatt kiegészítő jellegűek, különösen vírusos meningitisben.

A CSF glükózkoncentrációjának becslése a vérben történő egyidejű meghatározását igényli - cukorbetegség, hipoglikémia és egyéb anyagcsere-változások, valamint lázas betegek esetén az eredmények megfelelő értelmezése gyakorlatilag lehetetlen.

Az ágyékpunkció során a lágyrészekből származó vér behatolása élesen torzítja az eredményeket.

Az agy-gerincvelői folyadék fehérjekoncentrációjának normál értéke a vérplazmából származó közepes molekulafrakció miatt jön létre, és széles körben változik, ami segít csökkenteni az eredmények specifitását kóros állapotokban.

Az agyhártyagyulladásban szenvedő gyermekek legalább 75%-ánál megváltozik a CSF nyomása a „klinikai gyógyulás” idejére, ami megnehezíti a neuroszonográfiás paraméterek értelmezését.

Nehéz felmérni a liquorodinamika megsértését, ha a gyermek kompenzálta a hydrocephalust.

A javasolt módszerhez legközelebb egy módszer áll a gyulladáskeltő citokin - interleukin-6 (IL-6) koncentrációjának meghatározására a perifériás vérben, mint a súlyos vírusos agyhártyagyulladás kritériumaként (Pakhunova I.I., Rubin L.K. "Az akut fázis citokinek és fehérjéi mint az agyhártyagyulladás és a meningoencephalitis lefolyásának prognosztikai kritériumai "// A fertőző betegségek orvosai 6. orosz kongresszusának anyagai. - Szentpétervár, 2003, 293. o.).

Az utóbbi módszernek azonban számos hátránya is van, amelyek befolyásolják a betegség súlyosságának értékelésének eredményeit:

Az IL-6 folyamatosan jelen van az egészséges gyermekek vérében, és szintje nagyon változó.

Az IL-6 szintje a vérben gyakrabban emelkedik vírusos agyhártyagyulladás esetén, és nem lehet a meningococcus okozta meningitis lefolyásának súlyosságának mutatója;

Az IL-6 pleiotropizmussal rendelkezik (inflammatorikus és gyulladáscsökkentő funkciót is ellát, akut fázis választ indít el), és nem specifikus indikátor, ami megnehezíti az eredmények magyarázatát;

Az IL-6 egy "első generációs" citokin, amely csak a betegség első óráiban létezik, és 4-6 órán belül gyorsan csökken a kezdeti szintre az interleukin-10 (IL-10) szuppressziója miatt.

Ezeket a hiányosságokat a jelen találmány figyelembe veszi és kiküszöböli.

A találmány célja a meningococcus és vírusos agyhártyagyulladás súlyosságának értékelése gyermekeknél.

A találmány célja az interleukin-10 koncentrációjának meghatározása a páciens perifériás vérében a betegség 1-6. és 10-15. napján: súlyos agyhártyagyulladás esetén az interleukin-10 koncentrációja az 1-6. napon 4,24 -4,58 pg/ml, a 10-15. napon 4,94-5,56 pg/ml-re emelkedik; enyhe és közepesen súlyos meningococcus okozta meningitisben az interleukin-10 koncentrációja az 1-6. napon 7,21-7,75 pg / ml, a 10-15. napon 3,76-4,5 pg / ml-re csökken; enyhe és közepesen súlyos vírusos meningitisben az interleukin-10 koncentrációja az 1-6. napon 3,61-3,89 pg / ml, a 10-15. napon pedig legfeljebb 4,25-4,81 pg / ml.

Az IL-10 egy gyulladásgátló mediátor, amely az összes citokin szintézisének univerzális inhibitoraként működik. Elnyomja a makrofágok, T-sejtek, NK-sejtek effektor funkcióit. Az IL-10 szabályozza a B-sejtek és a timociták proliferációját. Gátolja az interferonok szintézisét, a celluláris immunválaszt, az akut fázis választ. Az IL-10 egy alacsony molekulatömegű fehérje, amelynek molekulatömege 18 kDa. T-sejtek, makrofágok, keratinociták és humán B-limfociták alkotják. E citokin megnövekedett koncentrációját regisztrálták szepszisben szenvedő újszülötteknél, akut peritonitisben, fertőző-toxikus sokkban szenvedő betegeknél (A.S. Simbirtsev et al., 2003). Általában a vírusok aktiválják a makrofágokat, hogy a Th-1 limfociták citokineket termeljenek, míg a bakteriális antigének aktiválják a Th-2 limfociták citokintermelését. Ebben a tekintetben a vírusos és bakteriális fertőzésben szenvedő betegek citokinek spektruma eltérő lesz.

Ez magyarázhatja az IL-10 eltérő koncentrációit a betegség első napjaiban vírusos és meningococcus eredetű agyhártyagyulladásban szenvedő betegeknél.

A meningococcus endotoxin stimulálja a makrofágokat és a neutrofileket a gyulladást elősegítő mediátorcsoport termelésére, de szisztémás termelésük nem mindig jelenti a fertőzésellenes immunitás magas hatékonyságát. Éppen ellenkezőleg, a proinflammatorikus citokinek túlzott és általános termelése bakteriális toxikus sokk kialakulásához vezet, amely a korai mortalitás oka, beleértve a meningococcus fertőzésben szenvedő betegeket is. A szisztémás gyulladás túlzott megnyilvánulásának elkerülése érdekében a szervezetben a negatív kontrollmechanizmusok aktiválódnak, gyulladásgátló citokinek termelése által. Néha az IL-10 termelése vírusfertőzésekben drámaian megnő, ilyen hatást a makrofágokra az immunkomplexek fejtenek ki. Ugyanakkor az IL-10 feleslege a betegség 10-15 napjával a fertőzésellenes védelem csökkenéséhez és a fertőzések elhúzódó vagy krónikus formáinak kialakulásához vezet. A mai napig ismeretes, hogy az immunkomplexek játsszák a fő szerepet a központi idegrendszer vírusos elváltozásainak patogenezisében (AS Simbirtsev et al., 2004).

A vírusfertőzés által kiváltott másodlagos immunhiány fő oka a limfociták fő immunszabályozó alpopulációi közötti kölcsönhatás megsértése. A Th-1 limfociták elnyomása és a Th-2 szubpopuláció (az IL-10 termelői) aktiválása a pro-inflammatorikus citokinek termelésének csökkenéséhez vezet a hatékonyabb sejtes immunválasz elnyomásával, és ennek következtében a fokozottabb " a gyulladásos válasz lassú lefolyása.

Súlyos vírusos agyhártyagyulladásban szenvedő betegeknél a korai lábadozás idejére az IL-10 szérum koncentrációjának szignifikáns növekedését tapasztaltuk, ami klinikailag kifejezett aszténiás szindrómának és elhúzódó fertőzési lefolyásnak felelt meg, majd reziduális hatások vagy szövődmények kialakulása. (1. és 2. táblázat).

A javasolt módszert 45 meningococcus és vírus etiológiájú agyhártyagyulladásban szenvedő betegen tesztelték sikeresen az asztrakhani regionális fertőző betegségek klinikai kórházának gyermekkori neuroinfekciós osztályán 2003 és 2004 között. Az alábbiakban a vizsgálatok eredményeit közöljük.

1. példa A 6 éves P. beteget (c/b No. 5715) a betegség első napján vették fel. Akutan megbetegedett, teljes egészség mellett: hidegrázás, a hőmérséklet 39,8 ° C-ra emelkedett, fejfájás jelentkezett, ismételt hányás. Súlyos állapot, retardált, fotofóbia. Mérsékelten merev nyak, pozitív Kernig-jel, a hasi és cremasterialis reflexek gyengültek. Lumbálpunkció felvételkor: az átlátszóság nem teljes, citózis - 143 sejt, neutrofilek - 90%, limfociták - 10%, fehérje - 0,198 g/l, Pandey reakció (++), glükóz - 2,5 µmol/l, kloridok - 75 µmol l. Teljes vérkép: leukociták 4,6×10 9 /l, ESR 15 mm/h. IL-10 a betegség 2. napján - 7,815 pg/ml. Lumbálpunkció a betegség 10. napján: a cerebrospinális folyadék tiszta, citózis - 8 sejt, limfocita, fehérje 0,224 g/l. Teljes vérkép kóros elváltozások nélkül. IL-10 a betegség 10. napján - 3,879 pg / ml. Klinikai diagnózis: Meningococcus fertőzés, agyhártyagyulladás, enyhe forma. A diagnózist bakteriológiailag megerősítették. A cerebrospinális folyadék és a vér vetésekor a "C" típusú meningococcus növekedését kaptuk; RIGA "C" csoportú meningococcus antigénnel - pozitív. A betegség további lefolyása kedvező, állapota a 4. napra javult, a kórházi ápolás 11. napjával hazaengedték.

2. példa: Volnoy Sh., 7 éves (c/b No. 5126), a betegség első napján súlyos fejfájással, 39°-ig terjedő hőmérséklettel és ismétlődő hányással jelentkezett. A sürgősségi osztályon végzett vizsgálat során a beteg közepesen súlyos állapotú, 38°C-ig lázas, fejfájásra, hányásra panaszkodik. Megfigyelhető az occipitalis izmok merevsége, gyengén pozitív Kernig-tünet, a hasi reflexek gyorsan kimerülnek. Diagnosztikai célból lumbálpunkciót végeztünk: a cerebrospinális folyadék színe átlátszó, nyomás alatt kifolyik, citózis - 986 sejt, neutrofilek - 69%, fehérje - 0,33 g/l, Pandy reakció (-), glükóz 3,5 μm /l. Teljes vérkép: leukociták - 7,3×10 9 /l, ESR 14 mm/h. IL-10 a betegség első napján 7,212 pg/ml. A gyermek hagyományos terápiában részesült, javulás a betegség 6. napján következett be. Kontroll punkció a betegség 11. napján: átlátszó cerebrospinális folyadék, 3 limfocita citózisa. Fehérje 0,33 g/l, teljes vérkép kóros elváltozások nélkül. Az IL-10 koncentrációja a betegség 11. napján 4,422 pg/ml. Klinikai diagnózis: Meningococcus fertőzés, agyhártyagyulladás. Közepes forma. A diagnózis bakteriológiailag igazolódott: A csoportos meningococcust vetettek ki a cerebrospinalis folyadékból. A kórházi tartózkodás 14. napján teljes klinikai felépüléssel hazaengedték.

3. példa: S. beteg, 2 év 8 hónap. (C/B No. 6248), a betegség második napján került felvételre fejfájás, 38°C-ig terjedő láz, ismételt hányás, levertség panaszokkal. A vizsgálat során a beteg állapota súlyos, letargikus, az occipitalis izomzat kifejezett merevsége, Kernit pozitív tünete. Lumbálpunkció: a cerebrospinális folyadék színe fehéres, citózis - 2135 sejt, neutrofilek - 96%, limfociták - 4%, fehérje - 0,25 g/l, Pandy reakció (+), glükóz - 2,3 µmol/l. Teljes vérkép: leukociták 15,1×10 9 /l, ESR 18 mm/h. IL-10 a betegség 2. napján - 4,311 pg/ml. Lumbálpunkció a betegség 10. napján: a cerebrospinális folyadék tiszta, citózis - 968 sejt, neutrofilek - 31%, limfociták - 68%, makrofágok - 1%, Pandey reakció (+), fehérje - 0,35 g/l. Teljes vérkép: leukociták 5,6×10 9 /l, ESR 16 mm/h. IL-10 a betegség 10. napján - 5,470 pg/ml. Lumbálpunkció a betegség 21. napján: citózis - 6 limfocita a látómezőben, fehérje 0,165 g/l. Klinikai diagnózis: Meningococcus fertőzés, agyhártyagyulladás. Súlyos forma. Hosszan tartó áramlás. Hypertonia-hydrocephalic szindróma. A diagnózist szerológiailag igazolták: a diagnosztikai titerben A csoportos meningococcus elleni antitesteket mutattak ki a vérben. A beteget a kórházi tartózkodás 34. napján, maradványhatás elemeivel hazaengedték.

4. példa A 13 éves A. beteget (4424-es eset) a betegség második napján vették fel súlyos fejfájással, 38°C-os lázzal és hányással. A vizsgálat során a beteg állapota súlyos, petyhüdt, markáns nyakmerevség, pozitív Brudzinsky-tünet. Lumbálpunkció: az átlátszóság nem teljes, citózis - 589 sejt, neutrofilek - 100%, fehérje - 0,186 g/l, glükóz - 3,5 µmol/l. Teljes vérkép: leukociták 7,8×10 9 /l, ESR 17 mm/h, IL-10 a betegség 2. napján - 3,770 pg/ml. Lumbálpunkció a betegség 12. napján: színtelen agy-gerincvelői folyadék, citózis - 10 limfocita a látómezőben. Az általános vérvizsgálat a normál tartományon belül volt. IL-10 a betegség 12. napján - 4,316 pg/ml. Klinikai diagnózis: Meghatározatlan etiológiájú vírusos agyhártyagyulladás. Közepes forma. Akut lefolyás.

5. példa: A 13 éves D. beteget (5900-as ügyszám) a betegség első napján fejfájás, láz, levertség és hányás panaszaival vették fel. A vizsgálat során a beteg állapota súlyos, petyhüdt, markáns nyakmerevség, pozitív Kernig- és Brudzinsky-tünetek, gyengült hasi reflexek mutatkoztak. Lumbálpunkció: teljes átlátszóság, citózis - 137 sejt a látómezőben, neutrofilek - 100, limfociták - 37, fehérje - 0,2 g/l, glükóz 3,5 µmol/l. Teljes vérkép: leukociták 7,1×10 9 /l, ESR 7 mm/h. IL-10 a betegség első napján - 4,370 lkg/ml. Lumbálpunkció a 12. napon: színtelen folyadék, citózis - 120 limfocita. Az általános vérvizsgálat a normál tartományon belül volt. IL-10 a betegség 12. napján - 5,016 pg/ml. Lumbálpunkció a 17. napon: az agy-gerincvelői folyadék tiszta, citózis - 85 sejt, limfocita, fehérje - 0,2 g/l. Teljes vérkép kóros elváltozások nélkül. A meningealis tünetek időtartama - 21 nap. Láz a subfebrilis számig, hullámzó. Az enterovírus Echo-33 (PCR) a cerebrospinális folyadékban található. Klinikai diagnózis: Enterovírus fertőzés, savós meningitis. Súlyos forma. Elhúzódó áramlás. Hypertonia-hydrocephalic szindróma.

6. példa A 12 éves S. beteget (C/B No. 4089) a betegség második napján vettük fel súlyos fejfájással, 38°C-ig terjedő lázzal és hányással. A vizsgálat során a beteg állapota súlyos volt, petyhüdt, markáns nyakmerevség, Brudzinsky, Kernig pozitív tünetei. Lumbálpunkció: az átlátszóság nem teljes, citózis - 279 sejt, neutrofilek - 95%, limfociták - 5%, fehérje - 0/286 g/l, glükóz - 3,5 µmol/l, Pandy reakció (opálos). IL-10 a betegség 2. napján 3,870 pg/ml. Lumbálpunkció a betegség 10. napján: színtelen cerebrospinális folyadék, citózis - 6 limfocita. Teljes vérkép kóros elváltozások nélkül. IL-10 a betegség 10. napján 4,316 pg/ml. A PCR kimutatta a nyugat-nílusi vírust a cerebrospinális folyadékban. Klinikai diagnózis: nyugat-nílusi láz, savós agyhártyagyulladás. Könnyű forma. Akut lefolyás. A meningealis tünetek időtartama 6 nap. A beteget a kórházi kezelés 15. napján, kielégítő állapotban hazaengedték.

Az IL-10 perifériás vérben történő meghatározására javasolt módszer, valamint a betegség lefolyásának súlyosságának felmérésére általánosan elfogadott módszerek lehetővé teszik a gyulladásos folyamat aktivitásának pontosabb azonosítását, a terápia hatékonyságának ellenőrzését és előrejelzését. a betegség azonnali kimenetele (3. táblázat). A teszt előnyei közé tartozik az alkalmazás lehetősége sürgősségi klinikai helyzetekben, intenzív terápia során, valamint prognosztikai markerként fertőző-toxikus sokkban szenvedő betegek kezelésében. Az IL-10 koncentrációjának éles csökkenése fertőző-toxikus sokkban a sokk enyhülését jelzi, és a baktericid antibiotikumok korai kijelölésének lehetőségét sugallja, különösen meningococcemia esetén meningitisben (a baktericid antibiotikumok hozzájárulnak a sokk mélységének növekedéséhez, majd kedvezőtlen eredmény). Az IL-10 stabilitása magas a vérben, stabilitás szobahőmérsékleten és fagyasztáskor, a plazmában való jelenlét állandósága 24 órán keresztül. A teszt egyik előnye, hogy az IL-10 gyakorlatilag nem található egészséges gyermekekben. A módszer lényeges előnye a viszonylag egyszerű kivitelezés. Nincs szükség gyakori CSF-vizsgálatokra a kezelés hatékonyságának ellenőrzésére. Az igényelt módszer reprodukálható, informatív és pontos, mivel az enzim immunoassay reakcióban nagy affinitású monoklonális antitesteket használnak. A javasolt módszer a fertőző gyermekkórházak és intenzív osztályok gyakorlatában is alkalmazható.

PCG

A szakmai képesítési csoportok (PCG) a munkavállalók szakmáinak és az állami és önkormányzati intézmények alkalmazottainak beosztásainak csoportjai, amelyeket tevékenységi területek egyesítenek, és figyelembe veszik az ilyen munkavállalók képzettségi szintjét (Az Orosz Föderáció Munka Törvénykönyvének 144. cikke). Konzultációnkban többet megtudunk arról, hogy mi az a PCG pozíció.

Hogyan jönnek létre a PCG-k?

A PKG-t, valamint a munkavállalók szakmáinak és a munkavállalói beosztásoknak a PKG-be történő besorolásának kritériumait az Egészségügyi és Szociális Fejlesztési Minisztérium hagyta jóvá (az Orosz Föderáció Munka Törvénykönyvének 144. cikke).

A szakmák és beosztások csoportjait egy adott tevékenységi területen hagyják jóvá. Jelenleg például a következő PKG-ket hagyták jóvá:

Ezen túlmenően az Egészségügyi és Szociális Fejlesztési Minisztérium jóváhagyta a PCG-t az egész iparágra kiterjedő vezetői, szakemberi és alkalmazotti állásokra (az Egészségügyi és Szociális Fejlesztési Minisztérium 2008. május 29-i 247n. számú rendelete), valamint az egész iparágra kiterjedő munkavállalói szakmákra. (Az Egészségügyi és Szociális Fejlesztési Minisztérium 2008. május 29-i 248n. sz. végzése). Ezekben a szakmai képesítési csoportok névjegyzékében a pozíciókat és a szakmákat az állami vagy önkormányzati intézmény meghatározott tevékenységi területére való hivatkozás nélkül adják meg.

PCG képesítési szint

A PKG-ben az Egészségügyi és Szociális Fejlesztési Minisztérium által jóváhagyott beosztások és a dolgozók szakmái képzettségi szintek szerint vannak elosztva, amelyek tükrözik a munkavállalók tudásának, készségeinek, szakmai készségeinek és munkatapasztalatának mennyiségét.

PKG fizetés: mi az?

A munkaügyi jogszabályok tartalmazzák az alapbér (hivatali alapbér), az alapbér mértéke fogalmait. Ide értendők a minimálbér (hivatalos fizetés), az állami vagy önkormányzati intézményben az érintett PKG-hez rendelt alkalmazott bérének mértéke, a kompenzáció, az ösztönzők és a szociális kifizetések nélkül (az orosz munka törvénykönyvének 129. cikke). Föderáció).

Ezeket a fizetéseket és díjakat az Orosz Föderáció kormánya állapíthatja meg (az Orosz Föderáció Munka Törvénykönyvének 144. cikke). Ennek megfelelően azoknak a munkavállalóknak a bére, akiknek beosztását vagy szakmáját a PMSZ rendelkezik, nem lehet alacsonyabb, mint a megállapított minimálbér és kulcs.